Article Info

miRNA 是重要的转录后调控因子，通过靶向mRNA 抑制基因翻译或促进RNA 降解，进而实现对生物机体中多种基因表达的调控，在细胞增殖、凋亡以及分化过程中扮演着十分重要的角色[1]。研究表明，miRNA 功能异常是产生恶性肿瘤的重要因素[2]。microRNA 在癌症的发生发展过程中发挥着癌基因或者抑癌基因的作用，能够通过靶向调控下游基因的表达影响癌细胞的增殖、凋亡、分化及迁移等[3]。其中miRNA-381（hsa-miR-381）是近年来新鉴定出的一种miRNA[4]。miR-381 的编码基因位于14 号染色体的长臂上，属于miR-154 基因家。miR-381 是一种癌症相关基因，最早发现于胃癌。有研究表明，miR-381 在肺癌、肝癌、结肠癌和骨肉瘤等恶性肿瘤中异常表达，提示其在肿瘤的发生和进展中起重要作用[5]。因此，本文就miR-381 与恶性肿瘤的相关性作一综述。

1 miR-381 与肺癌

根据肺癌病理类型不同，可以将肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC较为常见。miR-381 属于肿瘤抑制性miRNA，有研究探讨miR-381 对NSCLC 细胞增殖和凋亡的调控作用及其对顺铂敏感性的影响和分子机制。结果表明，miR-381 过表达抑制NSCLC 细胞增殖和肿瘤发生，并增加NSCLC 细胞对顺铂的敏感性，过下调ID1 表达，抑制NF-κB 信号，miR-381 发挥抑制肿瘤活性的作用[6]，恢复miR-381 可能为NSCLC 的潜在治疗方法。

2 miR-381 与胃肠道癌症

胃肠道癌症的发病率在一些国家特别是发达国家逐年增高，严重威胁了人们的生命健康。胃癌是常见的消化道肿瘤类型，其癌变是一个多发展进程，涉及到各类基因之间的改变，其改变形式也多种多样。目前，识别潜在靶点是胃癌治疗的关键。钟敏[6]探讨miR-381/miR-489 靶向CUL4B 调控Wnt/β-catenin信号通路活性抑制胃癌细胞发生进展的机制，证实了miR-381/miR-489 能通过靶向CUL4B 从而失活Wnt/β-catenin 信号通路进而抑制胃癌细胞的增殖和侵袭，结果提示，miR-381/miR-489-CUL4B 调控轴在胃癌细胞恶性进展的过程中发挥重要作用。王丽等[7]探讨microRNA-381（miR-381）的表达及与胃癌患者临床病理参数和预后的关系，结果显示，与癌旁组织相比，胃癌组织中miR-381 的表达下调，并且其低表达与TNM Ⅲ～Ⅳ期及淋巴结转移显著相关。miR-381 和组织学类型是胃癌患者的独立预后因素，与胃癌发生发展密切相关，可能是一个新的胃癌治疗候选靶点。刘凯军等[8]检测微小RNA（miR-381）、增殖细胞核抗原（PCNA）、细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、p21 基因在胃癌组织及癌旁正常组织中的表达，探讨miR-381在胃癌组织中表达的情况及临床意义，结果显示，miR-381 与胃癌的临床病理特征有关，miR-381 可能通过调节Cyclin D1、p21 而参与胃癌的进展。

结肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生是一个涉及多基因的复杂过程，涉及到细胞凋亡机能受限、端粒酶活化等相关基因及信号通路的变化。结肠癌的防治仍是全世界所面临的重大问题。满艳等[9]探讨人结肠癌组织中miR-381 的临床意义及对结肠癌转移能力的影响，结果表明，miR-381 在结肠癌中表达降低，miR-381 能够通过抑制结肠癌中SETDB1 而发挥抗肿瘤转移作用。梁彦[10]研究miR-381 及其靶基因LRH-1 在结肠癌发生发展中的作用机制，结果发现，miR-381 在人结肠癌组织中显著下调，miR-381 的表达降低与结肠癌临床TNM 分期、分化程度、浸润深度及远处转移有关。体外和体内研究进一步表明，抑制miR-381 可促进结肠癌细胞的生长、增殖和侵袭，同时促进裸鼠体内肿瘤的生长。而LRH-1 是miR-381的靶基因，miR-381 的下调在结肠癌的发生发展过程中起着重要的作用。miR-381 是结肠癌发生发展过程中一个重要的生物标志物，具有靶向LRH-1 治疗癌症的潜能。

在食管癌方面，杨泽波等[11]发现在食管癌组织中miR-381 呈低表达，且其表达水平与食管癌的发生、发展密切相关。木亚林等[12]研究了miR-381-3p 靶向特异性蛋白1（specificity protein 1，SP1）抑制mTOR/p70s6k 信号通路对食管癌细胞的增殖和凋亡调控作用，结果表明，miR-381-3p 在食管癌细胞EC9706 中低表达，抑制mTOR/p70s6k 信号通路后，食管癌细胞增殖明显降低，提示miR-381-3p 可能通过靶向SP1抑制mTOR/p70s6k 信号通路来抑制食管癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡。

3 miR-381 与妇科肿瘤

卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤死亡率中居首位[5]。至今仍未找到安全有效的逆转耐药靶点。李丹等[13]研究人卵巢癌组织中miR-381 的表达及对卵巢癌细胞迁移和侵袭的影响，通过运用miRNA 芯片技术和基因芯片技术，以及生物信息学等多样化研究手段，从临床到基础研究，然后回归临床的研究桥梁，阐述卵巢上皮癌多药耐药分子机制，结果表明，miR-381 在卵巢细胞癌中表达降低，上调miR-381 能够通过抑制LRH-1 的表达进而抑制MMP-2 表达而发挥抗肿瘤转移作用，为寻找安全有效的逆转卵巢上皮癌多药耐药治疗靶点提供理论基础。

宫颈癌是最为常见的妇科恶性肿瘤，其发病率和病死率一直较高，每年的发病人数高达数十万。中晚期的宫颈癌患者单行外科手术术后复发率高，其中以鳞状细胞癌最多见。宫颈癌致病因素除了人乳头瘤病毒感染以外，发生机制目前并不明了。王婵丽等[14-15]探讨miR-381 在子宫颈鳞癌患者血清和组织中的表达及意义，利用生物信息学数据库预测miR-381-3p 靶基因并采用双荧光素酶报告系统验证基因的直接靶向关系，结果表明，宫颈癌组织中miR-381-3p 的表达水平低于其相邻的非肿瘤组织。miR-381-3p 表达水平的降低可促进宫颈癌细胞增殖、上皮间质转化以及肿瘤细胞的转移，miR-381 在宫颈鳞癌患者血清和癌组织中均呈低表达，其表达水平与宫颈鳞癌的发生发展存在相关性，可能成为宫颈鳞癌特异性诊断的潜在标志物。

4 miR-381 与胰腺癌

胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌[4]。蒋林涛等[16]探讨miR-381 对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及机制，研究显示miR-381 在胰腺癌细胞系中低表达，miR-381 过表达可抑制胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，其机制可能与下调LRH-1 表达有关。Qiao 等[17]体外实验证实，miR-381 能显著抑制细胞增殖、迁移和入侵，在胰腺癌细胞诱导细胞凋亡。相比之下，沉默miR-381 的表达了相反的效果。此外，miR-381 体内抑制异种移植肿瘤的生长。miR-381 被认定为直接目标，miR-381 是一个关键的角色，在胰腺癌细胞可调节磷酸肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）信号通路。总之，所获得的数据表明，miR-381 介导细胞增殖、迁移和入侵目标ETS1，部分通过调节PI3K/AKT/mTOR 信号通路。这些结果为理解miR-381 对胰腺癌潜在影响和分子机制提供了新的见解，miR-381 在未来可能作为潜在标志物治疗胰腺癌。

5 miR-381 与泌尿系统肿瘤

泌尿系统三大高发肿瘤为肾细胞癌、膀胱癌及前列腺癌。梁颖莹等[18]观察miR-381 在肾癌细胞系中的表达变化，采用荧光定量聚合酶链式反应（PCR）法检测肾癌细胞系Caki-2、A498、786-O 及人正常肾上皮细胞系HK-2 中的miR-381，结果显示，Caki-2、A498、786-O 细胞中miR-381 相对表达量低于HK-2细胞，转染72、96 h 后miR-381 组细胞增殖能力低于NC 组、mock 组，表明miR-381 在肾癌细胞中低表达，其机制可能与ID-1 表达下调有关。陈兵海[19]首次对miR-381 及其靶基因在肾癌细胞株中表达特征进行了探讨，发现miR-381 增强5-FU 对肾癌细胞株的抑制作用，证实了miR-381 和miR-424 与WEEl 的直接靶向关系。在肾癌细胞株中，过表达miR-381 联合使用5-FU 可有效地抑制肾癌细胞株并增加化疗敏感性，使5-FU 的IC50 明显下调，使治疗剂量的5-FU 发挥更强的抗肿瘤作用。王晖等[20]探讨微小miR-381 对前列腺癌细胞增殖、迁移与侵袭的影响，并研究miR-381 的靶基因及其功能，结果表明，miR-381发挥抑癌基因的作用。梁涛等[21]了解miR-381 对膀胱癌UM-UC-3 细胞增殖及凋亡的影响，结果显示，mi R-381 可能通过调控NF-κB 抑制膀胱癌细胞增殖、诱导细胞凋亡。

6 miR-381 与其他肿瘤

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。林成辉等[22]研究血清miR-381 在乳腺癌骨转移患者中的表达及临床意义，采用实时荧光定量PCR 检测miR-381 在乳腺癌患者血清中的表达，并分析其与乳腺癌骨转移患者骨转移程度以及骨痛程度的关系，ROC 分析血清miR-381 相对表达水平对乳腺癌骨转移患者的诊断作用，发现血清miR-381 在乳腺癌骨转移患者中的表达水平降低，且表达水平与骨转移程度相关。

胶质瘤是约占中枢神经系统恶性肿瘤80%的脑部肿瘤。在胶质瘤中存在miRNA 的表达失调，并且与肿瘤的生长、转移和耐药性密切相关，因此miRNA 调控机制的研究对胶质瘤的治疗很重要。唐海林[23]用前期构建的外源性LRRC4 表达的稳定转染胶质瘤细胞系U251/LRRC4 和对照细胞系U251/Control，进行miRNA 芯片分析，筛选受LRRC4 调控的差异miRNA，从miRNA 的角度探讨LRRC4 在胶质瘤中的抑瘤作用，结果表明，miR-381 可促进胶质瘤细胞生长，因此，miR-381 是胶质瘤治疗的潜在生物靶点，干扰miR-381 通过上调磷酸化Rb、降低E2F3 的表达将胶质瘤细胞阻滞于G0/G1 期，抑制胶质瘤细胞生长。

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，约占女性癌症的5%。甲状腺癌中，大部分是乳头状癌（PTC），大多数病例通过根治手术、促甲状腺激素（TSH）抑制治疗及放射性碘治疗可以使患者长期无病生存，但是仍有少部分的患者出现复发或转移。了解人类PTC的发生、发展和进展的潜在机制非常重要。程金玉等[24]探究miR-381 调控高迁移率族蛋白B1 （HMGB1）对甲状腺乳头状瘤IHH-4 细胞生长、侵袭及迁移的影响，发现miR-381 通过靶向下调HMGB1 表达。孔伟等[25]探究人miR-381-3p 在PTC 中的表达并探讨其临床意义，结果显示，miR-381-3p 在PTC 中的表达异常下调，可能与PTC 的发生、侵袭和转移相关。

7 小结与展望

综上所述，miR-381 在大多数恶性肿瘤中表达下调，从而发挥抑癌基因的作用，且miR-381 与肿瘤的发生、发展、诊断治疗、药物耐药及复发监测、预后评估等密切相关[26]。miR-381 的表达被其他上游基因所调控，此外miR-381 及其调控通路之间相互影响和作用，在肿瘤发展的每个阶段都起着重要作用。然而，miR-381 仍有很多问题有待解决。如miR-381 在某些肿瘤组织中呈现高表达，但在血清中却呈现低表达；另外血清中miR-381 的表达水平可否作为肿瘤标志物应用于临床，这些问题都将是未来的探索方向。

[参考文献]

[1]Yi D，Xu L，Wang R，et al.miR-381 overcomes cisplatin resistance in breast cancer by targeting MDR1[J].Cell Biol Int，2019，43（1）：12-21.

[2]Mi H，Wang X，Wang F，et al.miR-381 induces sensitivity of breast cancer cells to doxorubicin by inactivation of MAPK signaling via FYN[J].Eur J Pharmacol，2018，839：66-75.

[3]Xue Y，Xu W，Zhao W，et al.miR-381 inhibited breast cancer cells proliferation，epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis by targeting CXCR4[J].Biomed Pharmacother，2017，86：426-433.

[4]Xie Y，Qi J，Zhu C，et al.MiR-381 functions as a tumor suppressor in gastric cancer by targeting ROCK2[J].Int J Clin Exp Pathol，2019，12（1）：164-172.

[5]Xia B，Li H，Yang S，et al.MiR-381 inhibits epithelial ovarian cancer malignancy via YY1 suppression[J].Tumor Biol，2016，37（7）：9157-9167.

[6]钟敏.miR-381/miR-489 靶向CUL4B 调控Wnt/β-catenin信号通路活性在胃癌发生进展中的作用及机制研究[D].南昌：南昌大学，2019.

[7]王丽，田美娟，张佳.胃癌中microRNA-381 的表达及与临床病理参数和预后的关系[J].现代肿瘤医学，2018，26（16）：2565-2567.

[8]刘凯军，李茂恒，王文韬，等.胃癌组织中miR-381 与PCNA、Cyclin D1、p21 表达的关系及临床意义[J].河北医药，2016，38（23）：3537-3540.

[9]满艳，褚静.miR-381 通过下调SETDB1 抑制结肠癌细胞转移[J].中国老年学杂志，2019，39（18）：4573-4576.

[10]梁彦.MicroRNA-381 靶向调控LRH-1 对结肠癌细胞增殖和侵袭影响及机制的研究[D].石家庄：河北医科大学，2016.

[11]杨泽波，张媛媛，陶开义，等.miR-381 在食管癌组织中的表达及临床意义[J].河北医学，2018，24（3）：362-365.

[12]木亚林，岳恺，李明.miR-381-3p 靶向特异性蛋白1 抑制mTOR/p70s6k 信号通路调控食管癌细胞的增殖和凋亡[J].成都医学院学报，2020，15（1）：33-39.

[13]李丹，李涛.过表达MiR-381 调控LRH-1-MMP-2 通路抑制卵巢癌细胞转移的机制[J].中国老年学杂志，2019，39（18）：4570-4573.

[14]王婵丽，肖天慧，王中海，等.miR-381 在子宫颈鳞癌患者血清和组织中的表达及意义[J].中国妇幼卫生杂志，2019，10（2）：41-45.

[15]卞干霞.MiR-381-3p 通过靶向FGF7 抑制宫颈癌细胞的增殖与转移[D].苏州：苏州大学，2018.

[16]蒋林涛，蔡钧，杨世疆，等.miR-381 对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响及机制[J].华中科技大学学报（医学版），2018，47（2）：188-192.

[17]Qiao G，Li J，Wang J，et al.miR-381 functions as a tumor suppressor by targeting ETS1 in pancreatic cancer[J].Int J Mol Med，2019，44（2）：593-607.

[18]梁颖莹，莫志文，黄宇帆，等.miR-381 在肾癌细胞中的表达变化及其对细胞增殖、迁移、侵袭能力的影响[J].山东医药，2018，58（7）：1-4.

[19]陈兵海.miR-381 和miR-424 在肾细胞癌中功能的初步研究[D].长沙：中南大学，2013.

[20]王晖，徐雪莹，张徐.miR-381 靶向MAP3K2 抑制前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭[J].江苏大学学报（医学版），2019，29（3）：208-215.

[21]梁涛，房杰群，詹前策.miR-381 通过调控NF-κB 影响膀胱癌细胞增殖及凋亡[J].广东医科大学学报，2018，36（3）：251-255.

[22]林成辉，高斌，闫学茂，等.血清miR-381 在乳腺癌骨转移患者中的表达水平[J].热带医学杂志，2018，18（5）：603-605，641.

[23]唐海林.以LRRC4 为核心的多相调控环路在脑胶质瘤中的作用机制研究[D].长沙：中南大学，2012.

[24]程金玉，李伟，赵乐中，等.miRNA-381 靶向HMGB1 对IHH-4 细胞生长侵袭及迁移的影响[J].安徽医学，2019，40（8）：843-848.

[25]孔伟，李萍萍，孔歉歉，等，人甲状腺乳头状癌中微小RNA-381-3p 低表达及其临床意义探究[J].泰山医学院学报，2018，39（12）：1321-1323.

[26]周苏娜，叶文广，崔耀友，等.hsa-miR-381 过表达慢病毒载体的构建、转染和表达[J].山西医科大学学报，2017，48（2）：241-245.