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泌尿道感染是社区和医院最常见的细菌感染性疾病，由于国内临床上抗菌药物的不合理性使用，导致细菌的耐药性不断增强，给泌尿道感染的治疗带来极大的困难。本文介绍1 例长期患有泌尿系统结核伴多重耐药菌泌尿道感染的案例，该案例中临床药师全程参与抗感染方案的制定和调整，向临床医生提出合理用药建议，最终达到满意的治疗效果，现报道如下。

1 病历资料

患者张某，男，64 岁，身高170 cm，体重57 kg。2019年9月6日，患者觉尿频、乏力症状较前加重，为进一步治疗，门诊拟“泌尿系结核”收住泌尿外科。患者1年前无明显诱因下突然出现乏力、尿频、尿急，无发热，患者症状反复，2 个月前外院泌尿系CT显示：双肾积水，考虑结核；尿抗酸杆菌涂片显示：阳性；血生化：肌酐（creatinine，Cre）555.8 μmol/L，并予以抗结核治疗（具体药物不详），其后Crea 进行性上升，最高达800 μmol/L，经保守治疗后Crea 下降至455 μmol/L。2019年9月6日收住泌尿外科，否认慢性支气管炎、肺气肿、糖尿病、冠心病等慢性病史；否认食物过敏史，预防接种史不详。入院诊断：泌尿系统结核、肾盂积水（双侧）、泌尿道感染、肾盂肾炎、肾功能不全。

患者入院后给予头孢他啶粉针1 g，bid，联合左氧氟沙星针0.2 g，qd，同时予蔗糖铁以及益比奥纠正贫血，卡络磺钠氯化钠预防出血，兰索拉唑预防应激性溃疡，以及双环醇片护肝等对症治疗。入院当天，尿白细胞（white blood cell，WBC）94.2/L，Cre 545 μmol/L。待药敏试验结果上报后，依据检测结果以及患者治疗效果，对抗感染治疗方案进行调整。患者住院期间使用的抗感染药物见表1。2019年9月10日（入院第5天），患者因肾盂积水行右肾穿刺造瘘术以改善肾功能。术后患者体温最高38.5℃，血WBC 12.37×109/L，中性粒细胞百分比87.2%，超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）61.2 mg/L，Cre 455 μmol/L；尿WBC 47.7/L，白细胞酯酶++。2019年9月11日（入院第6 天），患者体温38.4℃，尿培养结果显示恶臭假单胞菌；药敏结果提示：对头孢他啶、左氧氟沙星耐药，对阿米卡星敏感，对哌拉西林/他唑巴坦中介。临床药师会诊建议使用哌拉西林钠他唑巴坦钠粉针（8:1）4.5 g，q 12 h 联合氨曲南0.5 g，bid，抗恶臭假单胞菌治疗，停用头孢他啶联合左氧氟沙星，密切关注患者体征及血象、尿液变化，并加强监测肝肾功能变化。2019年9月13日（入院第8 天），患者仍有发热，体温38.2℃，尿WBC 75.0/L，白细胞酯酶+++，亚硝酸盐+，尿培养检出光滑假丝酵母菌，Cre 254 μmol/L。临床药师会诊后，建议加用米卡芬净50 mg，qd，监测肾功能、尿常规变化。2019年9月18日（入院第13天），患者体温、血尿常规检查正常，尿真菌涂片结果阴性，感染得到控制，临床药师建议停用抗菌药物。患者症状较前明显好转，于2019年9月19日（第14 天）出院。

表1 患者住院期间使用的抗感染药物

2 讨论

2.1 临床药师对初始经验性抗感染治疗方案的分析与评价

患者“泌尿系结核”诊断明确，同时入院时尿WBC、白细胞酯酶、血hs-CRP 等实验室检查结果提示患者细菌感染明确，情况较重。患者入院时血生化、Crea等结果提示患者肾功能异常。因此，在选用抗菌药物时应注意对肾功能的影响，避免选用肾毒性大的抗菌药物。

在尿液病原学结果待报情况下，经验性抗感染治疗选用抗菌药物，需要兼顾常见致病菌及其耐药特点和组织分布情况。尿路感染常见病原体是G-杆菌，超过90%的尿路感染由大肠埃希菌引起，其中，广谱β内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）大肠埃希菌比例升高，并且可能出现产ESBLs 革兰阳性菌[1]。本例患者给予头孢他啶粉+左氧氟沙星经验性抗感染治疗，抗菌药物选用合理。头孢他啶通过抑制转肽酶活性阻断细菌细胞壁的合成，对革兰阳性和阴性菌均具有抗菌效果[2]。头孢他啶静脉给药后迅速分布在多个组织和体液，起效快，以“高度活性的原形药物”经尿液排除，不易在体内蓄积，安全性更高[3-4]。左氧氟沙星不仅可显著抑制细菌DNA 旋转酶活性而抑制细菌合成、复制，同时增强白细胞吞噬功能，具有良好的抗菌效果，特别是对于衣原体、厌氧菌、革兰阳性菌等均具有较强的抗菌活性[5-7]，其药动学特点与头孢他啶相似，均以“原型”通过尿液排出体外[8]。单用左氧氟沙星并不能有效降低尿路感染的复发率，两者联合使用，可发挥良好的抗菌效果，且不易复发[9-10]。但是，头孢他啶的剂量未参照其药物代谢动力学（PK）/药物效应动力学（PD）特点以及患者肾功能进行调整。头孢他啶几乎全部通过肾小球滤过而排泄，因此，针对肾功能不全的患者，应根据患者内生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，Ccr）调整给药剂量，避免因患者排泄功能下降而导致药物蓄积中毒[11]。患者入院时Cre 为545 μmol/L，根据公式[12]计算该患者Ccr 为9.72 ml/min。《抗微生物治疗指南》[13]推荐：患者Ccr<10 ml/min 时，推荐头孢他啶的维持剂量为2 g，q 24～48 h，本例患者给予头孢他啶1 g，bid。临床药师分析认为，临床医生考虑患者Ccr 较低，给予患者头孢他啶1 g，bid，以控制血药浓度在安全有效范围内，但是根据头孢他啶PK/PD 特点分析发现，通过保持每天总给药剂量不变，减少每次给药剂量，增加给药频率的给药方式更易引发药物蓄积中毒。

2.2 临床药师对抗感染治疗方案调整的分析与评价

2.2.1 临床药师对换用哌拉西林钠他唑巴坦钠联合氨曲南的分析和评价患者2019年9月11日（入院第6 天）的尿培养结果示恶臭假单胞菌，药敏结果提示：对头孢他啶、左氧氟沙星耐药，阿米卡星敏感，哌拉西林/他唑巴坦中介。恶臭假单胞菌为无芽胞革兰阴性需氧细长杆菌，作为一种条件致病菌，随着抗菌药物不合理或不规范使用，其耐药性也逐渐上升，感染多见于60 岁以上老年患者，且以伴有严重基础疾病患者为主[14-15]。本例患者初始给予头孢他啶+左氧氟沙星联合抗感染治疗，药敏结果提示对以上两种抗菌药物均已耐药，因此停止用药，调整抗感染治疗方案。临床药师分析后认为，虽然药敏结果提示对阿米卡星敏感，但因其耳肾毒性以及患者2019年9月11日Cre 273 μmol/L 仍处于较高水平，应尽量避免使用氨基糖苷类抗菌药[16]；另外，若选择阿米卡星抗感染治疗，为避免加剧患者肾功能损伤，需要实时监测患者阿米卡星血药浓度，受本院现有条件限制，需要外送血液样本检测，会延误治疗的最佳时间。因此，建议临床医生不选用阿米卡星，而选取药敏中介的高剂量青霉素/酶抑制剂复合制剂—哌拉西林钠他唑巴坦钠，继续观察患者治疗反应。哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，ivgtt，q 12 h 给药剂量和频次均符合指南推荐及PK/PD 特点[16]，目标方案合理。

但是，临床医生未完全采纳临床药师建议，在给予哌拉西林钠他唑巴坦钠的基础上联合氨曲南0.5 g，bid，ivgtt 抗感染治疗。患者尿培养结果示革兰阴性杆菌恶臭假单胞菌，因此，医生在此基础上加用氨曲南以强化对G-菌的抗菌效果。对此种联合治疗方案的调整，临床药师分析后可能存在争议。抗菌药物仅在以下四种情况下有指征联合用药[11]：①病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，2 种及以上的复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染；③需长疗程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，根据情况选择不同抗菌机制的药物联合使用；④毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少。哌拉西林钠他唑巴坦钠与氨曲南两者发挥抗菌作用的药理相似，且文献报道恶臭假单胞菌除对氨曲南耐药率>50%[14]。因此，在缺少氨曲南对患者恶臭假单胞菌药敏试验结果的情况下，应限制氨曲南在恶臭假单胞菌的应用。临床药师认为，与其选用哌拉西林他唑巴坦和氨曲南两种抗菌药物联用，不如单用哌拉西林钠他唑巴坦钠，以降低细菌耐药及不良反应的发生。

2.2.2 临床药师对加用米卡芬净的分析和评价患者2019年9月13日（入院第8 天）的尿培养结果显示光滑念珠菌，尿WBC 125.5/L。根据两次尿培养结果提示患者是恶臭假单胞菌和念珠菌引起的混合感染。抗真菌治疗是治疗尿道念珠菌感染的主要治疗手段，合理选择和使用抗真菌药物更是治疗尿道念珠菌感染的关键。泌尿道念珠菌感染的临床表现不同，推荐的首选抗真菌治疗方案也有所不同。临床药师会诊后建议：患者肾盂肾炎诊断明确，根据《念珠菌病诊断与治疗：专家共识》[17]，首选氟康唑，但是考虑患者肾功能不全，氟康唑的不良反应、医院现有药物品种及患者经济承受能力，初始治疗经验性选择米卡芬净50 mg，ivgtt，qd，监测患者肾功能、尿常规变化。治疗6 d 后，患者病情稳定，复查尿培养未见细菌及真菌，WBC 13.8/L。至患者出院时，患者带口服抗真菌药物离院继续巩固治疗。

3 小结

泌尿道感染是临床常见的感染性疾病，通常医院尿培养和药敏试验后结果上报至少需要3 d，在药敏结果未报之前，常采用经验性抗感染治疗，经验性选用抗菌药物不当或者抗菌药物的给药剂量、频次等不规范应用，不仅耽误最佳治疗时间，增加患者医疗费用，而且易诱导耐药菌的出现。就本例患者而言，临床药师通过充分查阅相关指南并积极配合临床医生参与该例肾结石伴泌尿道感染的病例讨论，对患者的生理情况、感染部位以及病原学检查结果进行综合考虑后，依据抗菌药物PK/PD 特点为患者提供个体化的药学服务，充分体现临床药师在临床药物治疗过程中保障患者用药安全、有效、合理的目的，提高医疗服务质量所发挥的重要作用。

[参考文献]

[1]Qiao LD，Chen S，Yang Y，et al.Characteristics of urinary tract infection pathogens and their in vitro susceptibility to antimicrobial agents in China：data from a multicenter study[J].BMJ Open，2013，3（12）：e004152.

[2]张鑫秀.头孢他啶和甲硝唑联合治疗急性盆腔炎临床疗效观察[J].基层医学论坛，2015，19（19）：40-41.

[3]孙绍芬.头孢他啶治疗泌尿系感染120 例[J].沈阳医学院学报，2000，2（3）：169-170.

[4]杨志杰.两种方案治疗成人尿路感染的药物经济学分析[J].中国现代药物应用，2009，3（14）：106.

[5]张艳文.加替沙星与左氧氟沙星分别应用于尿路感染治疗中的效果观察[J].医学信息，2017，30（7）：94-95.

[6]陶剑虹，姚洁，朱满连，等.加替沙星与左氧氟沙星治疗老年患者尿路感染的疗效研究[J].中华医院感染学杂志，2015，25（5）：1053-1055.

[7]戴正东，万伟，郑鹏.头孢他啶联合左氧氟沙星治疗心力衰竭患者肺部感染的疗效分析[J].中华医院感染学杂志，2014，24（15）：3701-3702，3705.

[8]祝炜，王超，郑琼莉，等.左氧氟沙星联合头孢他啶治疗心力衰竭患者肺部感染的疗效[J].中华医院感染学杂志，2014，24（12）：2925-2926.

[9]Wagenlehner FM，Umeh O，Steenbergen J，et al.Ceftolozanetazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections，including pyelonephritis：a randomised，double-blind，phase 3 trial （ASPECT-cUTI）[J].Lancet，2015，385：1949-1956.

[10]邱蕾.左氧氟沙星联合头孢他啶治疗尿路感染临床疗效观察[J].基层医学论坛，2017，21（5）：531-532.

[11]杨帆.《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》解读[J].中华临床感染病杂志，2016，9（5）：390-393.

[12]王寅，王蓓莉，郭玮，等.肾小球滤过率计算公式的发展和比较[J].检验医学，2015，（7）：668-673.

[13]桑福德.抗微生物治疗指南[M].新译第46 版.北京：中国协和医科大学出版社，2016：216-217.

[14]谢朝云，熊芸，孙静，等.91 株恶臭假单胞菌流行病学特征及耐药性[J].中国感染控制杂志，2017，16（12）：1185-1188.

[15]王梅芬，明亮，张傅山，等.重症监护病房患者下呼吸道感染非发酵菌菌群的分布及耐药性分析[J].山东医药，2013，53（9）：13-15.

[16]彭小林，范亚新，张亮，等.氨基糖苷类抗生素治疗药物浓度监测的研究进展[J].中国感染与化疗杂志，2017，17（1）：104-109.

[17]张婴元，汪复.念珠菌病诊断与治疗：专家共识[J].中国感染与化疗杂志，2011，11（2）：81-95.