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2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种常见的慢性疾病，胰岛素抵抗和β细胞分泌缺陷是其发病机制的主要环节[1]，而肥胖，尤其是腹部内脏脂肪（visceral adipose tissue，VAT）堆积与胰岛素抵抗增加有关[2]，是T2DM 发展的主要危险因素[3]。胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是肠道产生的一种肠促胰岛素，其能刺激葡萄糖依赖的内源性胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，减缓胃的蠕动和排空，降低食欲和摄食量[4]。利拉鲁肽是一种与人GLP-1 具有97%的序列同源性的GLP-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）[5]。本研究通过观察患者VAT 水平、胰岛功能及胰岛素抵抗的变化，评估利拉鲁肽对初诊超重/肥胖T2DM患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月～2019年6月于我院治疗的80例超重/肥胖T2DM患者作为研究对象。纳入标准：年龄为18～70岁；在1年内被诊断为T2DM，入组前未行降糖治疗或者曾不规律降糖治疗，入组时糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）为7.0%～11.0%。排除标准：妊娠或哺乳期；对利拉鲁肽过敏；既往急性胰腺炎或慢性胰腺炎、炎症性肠病、胃肠手术包括胃分流术病史；甲状腺髓样癌史或家族史。根据随机数字表法将入组患者分为研究组和对照组，每组各40例。研究组中，男23例，女17例；年龄（51.85±12.43）岁。对照组中，男22例，女18例；年龄（51.78±12.69）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经由我院医学伦理委员会审批，患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法

两组患者均接受统一的糖尿病教育和生活方式指导。对照组患者给予二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，生产批号：ABL1013，规格：0.5 g/片）1.5～2.0 g/d 口服治疗。研究组患者在口服二甲双胍的基础上给予每天1次利拉鲁肽（丹麦诺和诺德公司，生产批号：JVGT863-1；规格：3 ml∶18 mg）皮下注射。利拉鲁肽初始剂量为0.6 mg/d（第1周），根据临床反应和副作用，在3周的时间内逐渐加量，1.2 mg/d（第2周）和1.8 mg/d（第3周）。两组患者均持续治疗24周，定期监测指尖血糖。低血糖被定义为指尖血糖＜3.9 mmol/L。

1.3 观察指标

①比较两组患者治疗前后体重和体重指数（BMI）的变化情况。②治疗前后所有患者禁食8 h，采集静脉血，使用全自动生化仪（奥林巴斯AU5800）测定空腹血糖（fasting blood-glucose，FBG），采用化学发光法（新产业MAGLUMI 4000 Plus）测定空腹胰岛素（fasting insulin，FINS），采用高压液相色谱法（爱科来AMADS）测定HbA1c。③以胰岛β细胞功能指数（pancreatic β cell function index，HOMA-β）以及胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，HOMA-IR）评价胰岛β细胞功能。HOMA-β=20×FINS（mIU/L）/[FBG（mmol/L）-3.5]，HOMA-IR=FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。④采用电阻抗法（欧姆龙DUALSCAN HDS2000）测量内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）和皮下脂肪面积（subcutaneous fat area，SFA）。由专门人员进行操作，其对患者分组情况毫不知情。计算VFA与SFA的比值（visceral to subcutaneous fat area ratio，VSR）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计数资料以率表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不良反应及副作用的比较

两组患者治疗期间均未见严重呕吐、腹泻等不良反应以及严重低血糖事件，顺利完成治疗并纳入结果分析。

2.2 两组患者体重及血糖变化的比较

两组患者治疗前的体重、BMI、FBG、HbA1c比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的体重、BMI、FBG、HbA1c均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组患者治疗后的体重、BMI、FBG、HbA1c均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后体重、BMI、FBG、HbA1c的比较（

±s）

2.3 两组患者胰岛β 功能、胰岛素抵抗以及体脂分布相关指标变化的比较

两组患者治疗前的HOMA-β、HOMA-IR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的HOMAβ 高于治疗前，HOMA-IR低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者治疗后的HOMA-β 高于对照组，HOMA-IR低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前的VFA、SFA、VSR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的VFA、SFA均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者治疗后的VFA、SFA均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗前后VFA与SFA 的比值（VSR）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后HOMA-β、HOMA-IR、VFA、SFA和VSR的比较（

±s）

3 讨论

肥胖会导致游离脂肪酸水平升高，脂肪可储存在非脂肪组织中，如肌肉、肝脏和胰腺等[3]。与皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue，SAT）相比，VAT与T2DM患者动脉粥样硬化明显相关[6]。然而，除二甲双胍外，大多数降糖药物都会导致体重增加[7]。此外，糖尿病药物治疗是导致低血糖最常见的原因，患者可能会因此增加能量摄入而加剧体重增加[8]。既往关于利拉鲁肽对脂肪组织分布影响的研究结果不一，可能与研究对象基线特征、治疗方式、干预时间的长短和评估脂肪组织区域的方法存在差异有关[9-13]。LEAD-2和LEAD-3研究表明利拉鲁肽（单用或与二甲双胍联合使用）可持续改善血糖控制及减轻体重，且低血糖风险极低[9-10]。上述两研究利用双能X线吸收仪和CT 评估脂肪组织面积，结果显示利拉鲁肽对体重的减轻主要来自于脂肪量的减少。尽管VAT和SAT均有所减少，但VAT 的减少似乎更大。本研究也显示利拉鲁肽联合二甲双胍治疗后患者体重、BMI、VFA和SFA 低于单用二甲双胍的患者，但VSR 差异无统计学意义，与LEAD 2-3研究结果有所不同，可能与本研究样本量有关。利拉鲁肽对VAT 的影响可能与其减少巨噬细胞的浸润、直接抑制脂肪细胞和脂肪组织巨噬细胞的炎症途径有关，同时可能有助于改善胰岛素敏感性[14]。

随着病程进展，T2DM患者需要增加降糖药物[15]，胰岛β细胞功能的逐步恶化是T2DM 的1个病理过程[16]，目前还没有任何一种药物被证明能确切地防止T2DM患者β细胞功能下降[17]。因此，β细胞功能的保护仍然是T2DM 治疗中难以达到的目标。

本研究结果显示，利拉鲁肽联合二甲双胍较单用二甲双胍治疗患者血糖控制更理想，HOMA-β 升高及HOMA-IR 下降更明显，提示利拉鲁肽对胰岛功能有改善作用，与过往报道结果相似[9-10，12，18]。其中LIBRA 试验应用利拉鲁肽治疗48周，诱导了β细胞功能的进一步增强，然而，停药后2周内β细胞功能显著增强的现象完全丧失[18]，提示β细胞功能的增加可能是由于体重减轻和（或）血糖水平降低引起，并不是利拉鲁肽的直接作用。因此，尽管利拉鲁肽使β细胞功能得到了改善，但并没有逆转β细胞恶化的潜在病理。

综上所述，利拉鲁肽可以降低超重/肥胖T2DM患者血糖、体重，改善脂肪分布、β细胞功能以及胰岛素抵抗，对延缓糖尿病进展有积极作用。

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