Article Info

POLG基因位于15q25，编码DNA聚合酶γ（polγ），polγ是目前已知的线粒体中唯一的DNA聚合酶，POLG基因突变导致线粒体基因组突变率增加，影响线粒体DNA 的复制和修复，从而影响线粒体DNA 的数量和质量，导致线粒体功能异常，出现神经、肌肉、心脏、肝脏等系统受损，出现难治性癫痫，精神、运动的退化，眼外肌麻痹，肝损伤等临床症状。具有POLG基因突变的患者在接受丙戊酸钠治疗后，更易诱发肝衰竭，甚至出现死亡。由于POLG基因突变较为少见，本文报道1例在应用丙戊酸钠过程中检测到POLG基因突变的患者，并结合文献对此进行总结概括，以便更好地指导临床用药。

1 病例资料

患者，女，22岁，未婚，学生，因“情绪不稳定，情绪低落、疲乏、无望感伴消极行为加重1月，总病程2月” 于2017年5月28日在上海市精神卫生中心住院治疗。患者于2月前因心理压力大缓慢起病，开始表现情绪低落、精力不足、兴趣降低、自卑、自责、无望感等，总是高兴不起来，疲倦乏力，兴趣明显减退，以前喜欢的事情也不愿意做，对自己的能力感到怀疑，觉的自己不如别人，有时反复纠结以前的一些事情，总是自责，认为自己以前做的事情都是错误的，睡眠质量差，入睡困难，眠浅，经常早醒，在家人陪同下至外院就诊，诊断未“抑郁症”，给予“艾司西酞普兰20 mg/d、曲唑酮50 mg/d”治疗，病情无明显改善，1个月前病情加重，出现情绪不稳定，会突然感到兴奋、开心，易发脾气，持续约1 h后又感情绪低落，甚至出现消极想法，有一次在车里用窗帘勒自己的脖子自杀，幸被家人阻止，今为求进一步诊治而收入院。患者发病以来，无自语自笑、敏感多疑，无高热、抽搐、昏迷表现，饮食睡眠差，大小便正常，有消极行为，无明显冲动言行，无外跑行为，体重无变化。入院体格检查及神经系统检查：未见明显特殊。量表评估：宗氏抑郁自评量表（SDS）[1]：总粗分64分，标准分80分，提示可能存在严重的抑郁症状。宗氏焦虑自评量表（SAS）[1]：总粗分：40分，标准分：50分，提示可能存在轻度焦虑症状。汉密尔顿17项抑郁量表[2]评分27分，汉密尔顿焦虑量表[1]评分14分。精神检查：意识清，仪态整洁，定向力可，注意力集中。思维连贯，未引出错觉、幻觉及感知综合障碍，未查及妄想，未查及思维逻辑、思维属性障碍。情绪低落，有精力减退、疲乏感，自我评价降低，有自弃观念，曾有消极行为，睡眠时间减少，早醒，意志活动减退，智能可，自知力部分存在。根据ICD-10诊断标准，考虑诊断：双相情感障碍，目前为混合发作。入院后完善相关辅助检查，血常规、尿常规、电解质、血生化、甲状腺功能、颅脑CT、胸部平片、心电图、脑电图均未见明显异常。入院后予丙戊酸钠缓释片500 mg qd 合并奥氮平2.5 mg qn 治疗。因患者有消极言行，予2017年6月1日行无抽搐电休克（MECT）治疗（频率30 Hz，刺激时间5.6 s，电量147.4 mC），发作良好，治疗后无明显不适。2017年6月5日，与患者交流时显语调轻快，思维活跃，描述其消极想法及行为时表情愉悦，面带笑容，有时哈哈大笑。为进一步稳定患者情绪，将丙戊酸钠缓释片加量至500 mg bid。后继续予药物合并MECT治疗（至2019年6月13日共完成7次MECT治疗，治疗频率为30 Hz，刺激时间为5.6 s，电量在147.4～149.4 mC）。上诉方案治疗大约2周后，治疗效果欠佳。为进一步了解患者药物代谢类型，以便合理用药，尽快稳定患者病情，于2019年6月13日予丙戊酸代谢基因检测，结果回复：患者POLG（A467T，G>A）AA型，POLG（W748S，C>G）CC型。该患者POLG（A467T，G>A）AA型，POLG（W748S，C>G）CC型，线粒体DNA聚合酶基因突变。因患者线粒体DNA聚合酶基因突变，使用丙戊酸钠可能会诱导肝功能异常，甚至出现肝衰竭或死亡，遂停用，并禁用丙戊酸钠。急查肝功能，提示总胆红素44.70 μmol/L，直接胆红素6.3 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、谷氨酰转肽酶结果在正常范围内，提示患者肝功能轻度受损（暂未使用保肝药物）。后换用碳酸锂继续治疗，并将奥氮平剂量加至5 mg qn，2017年6月18日复查肝功能结果正常，患者病情逐渐好转，于2017年7月10日出院。出院时服药剂量：碳酸锂0.6 g bid（血锂浓度0.75 mmol/L），奥氮平5 mg qn。汉密尔顿17项抑郁量表评分4分，汉密尔顿焦虑量表评分3分。出院后1个月对患者进行回访，在家表现尚可，服药依从性可，情绪无明显波动，未再出现消极观念，并返校继续学习。

2 讨论

丙戊酸钠在临床上常作为情感稳定剂治疗双相情感障碍，有研究表明，丙戊酸钠治疗双相情感障碍快速循环型和混合发作型效果似乎要强于锂盐[3]，Rosso 等[4]研究也证实了这一点，他认为，丙戊酸钠是治疗双相情感障碍混合发作的一线用药，Fountoulakis等[5]的研究结果也证实了丙戊酸钠对于双相障碍混合发作有效。2018年《中华精神科杂志》发表了对于双相情感障碍混合特征临床诊治指导建议中也提出，丙戊酸钠在治疗双相障碍混合发作的效果要优于锂盐[6]。因此该患者在初始治疗时使用丙戊酸钠作为情感稳定剂治疗。然而，丙戊酸钠在治疗时常常会对肝脏造成损伤，有研究表明在所有的抗癫痫药物中，丙戊酸钠致肝脏损害位于首位[7]。本例中患者在应用丙戊酸钠前，尚未出现严重的肝损害，但在应用丙戊酸钠500 mg bid 治疗2周后，病情改善仍不明显，因此为进一步明确用药，了解患者药物代谢类型，予以基因检测，检测结果中出现POLG（A467T，G>A）AA型，POLG（W748S，C>G）CC型，提示线粒体DNA聚合酶基因突变，考虑POLG基因突变患者在使用丙戊酸钠时会加大肝功能损害的风险，为防止进一步出现肝损伤，甚至诱发肝衰竭，遂及时停用丙戊酸钠，并急查肝功能，提示仅胆红素升高，但结合患者用药，究竟是使用丙戊酸钠造成的肝损害，还是使用奥氮平导致的肝损害，仍不能明确，结合基因检测结果，考虑丙戊酸钠导致患者轻度肝损害可能性较大，在换用碳酸锂联合奥氮平治疗后，患者肝功能逐渐好转，证实了这一点。

肝功能损害为丙戊酸钠常见的不良反应之一，其导致的肝细胞损伤在病理学上主要包括微泡性脂肪变性、大泡性脂肪变性、肝细胞坏死、胆汁淤积性肝损伤或血清氨基转移酶水平的升高[8]。目前认为，丙戊酸钠所致的肝毒性可能与其代谢途径有关，其在人体内代谢途径主要有3条：线粒体β-氧化代谢、CYP450酶介导的代谢、Ⅱ相尿甘酸二磷酸葡萄糖醛酸酶的羧化作用（UGT）代谢[9]。由于丙戊酸钠是一种简单的支链脂肪酸，其在进行线粒体β氧化途径时要通过“肉毒碱穿梭系统”完成，在其中起到重要作用的为乙酰辅酶A，丙戊酸钠在该过程中会对肉碱进行消耗，进而减少乙酰辅酶A，从而抑制线粒体的β氧化，出现肝细胞脂肪变性，造成肝损伤[9]。CYP450 酶介导的代谢而产物为2-丙基-4-五烯酸，该代谢产物能够抑制线粒体脂肪酸的β氧化，进而降低机体的抗氧化能力，从而造成肝损伤[10]，UGT的代谢产物为无活性产物，对肝脏几乎不存在损伤[9]。因此线粒体的β氧化途径受损对于丙戊酸钠所致的肝毒性起着重要的作用。同时，丙戊酸钠所致的肝毒性与其剂量也有一定的关系，因此在使用丙戊酸钠时应注意监测丙戊酸钠的血药浓度[11]。

POLG基因位于15q25，编码DNA聚合酶γ（polγ），polγ是线粒体中目前已知的唯一的DNA聚合酶，主要参与线粒体DNA 的复制及修复，对于保留线粒体DNA 的完整性起着十分重要的作用。目前已知的POLG基因突变有300多种，其中最常见的突变是A467T，其次为W748S、G848S 及T914P 突变[12-14]。在近期的文献报道中，Anagnostou 等[15]在372例患者POLG基因突变的患者中共检测出128种变异体，其中84%的病例中至少有一种突变为A467T、W748S和G848S，其中A467T 突变占38%。

POLG基因突变会导致线粒体DNA 缺失甚至耗尽[14]及线粒体复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ出现缺陷，引起线粒体疾病，其中最常见的就是Alpers 综合征[16]。Alpers 综合征是一种常见的线粒体疾病，其主要原因是POLG基因突变，是一种常见的常染色体隐性遗传病，其主要的基因突变为A467T，其次为W748S、G848S 及T914P[14，17]，主要临床表现为癫痫、神经发育的退行性改变以及肝脏疾病。Alpers 综合征发病年龄一般为2～4岁，但也有迟发病例（17～24岁），患者在发病前可无任何临床表现，一旦发病，病情会迅速恶化，出现癫痫、肝功能损害等临床表现[14，18]。本例患者在DNA检测时发现POLG基因突变（A467T、W748S），但尚未出现Alpers 综合征表现，但仍需密切监测，暂不能排除患者是否为晚发病例。由于丙戊酸钠为常用的抗癫痫药物，而Alpers 综合征主要临床表现中存在癫痫症状和肝功能损害，个体在癫痫发作时，丙戊酸钠常作为常规用药治疗，会进一步加重肝功能的损害，有文献表明，约有1/3的Alpers 综合征患者在服用丙戊酸钠后诱发肝衰竭直至死亡，这与POLG基因的突变有关[19]，但对于丙戊酸钠诱发肝衰竭的机理尚不清楚，这可能与肝细胞内的线粒体受损有关，导致肝细胞对于丙戊酸钠的代谢能力显著受损 [20]。Rajakulen dran 等[21]在一篇文献中报道的4例具有POLG基因中A467T 突变的患者，有1例患者存在线粒体DNA 耗尽，而另外3例患者均存在线粒体DNA 的缺失。Hynynen 等[22]报道的5例具有POLG基因突变的患者中，有4例为W748S 突变，这4例患者均存在线粒体DNA 的缺失，且这5例患者均出现了顽固性的癫痫，在使用丙戊酸钠治疗的过程中，均出现了严重的肝损害，甚至肝衰竭，同时在肝脏活检时发现了明显的肝细胞脂肪变性及肝细胞坏死。London 等[23]报道的在使用丙戊酸钠治疗顽固性癫痫时出现的肝衰竭患者，对其进行DNA 测序，其POLG基因均发生了突变，突变类型为A467T或W748S 突变。Saneto 等[24]报道的4例应用丙戊酸钠治疗癫痫的患者中，亦有2例突变类型为A467T 突变，并且均出现了肝功能衰竭。

本例患者在DNA检测结果中出现POLG（A467T，G>A）AA型，POLG（W748S，C>G）CC型突变，提示线粒体DNA聚合酶突变，急查肝功能，尚未出现严重的肝损害（仅胆红素稍增高），考虑到POLG基因突变患者在使用丙戊酸钠时会加重肝功能损害的风险，遂及时换用碳酸锂，之后患者肝功能逐渐恢复正常，一直使用碳酸锂合并奥氮平治疗，效果尚可，未再出现肝损害，考虑患者轻度肝损害与其使用丙戊酸钠有关，因其使用时间尚短，未造成明显的肝损害，而与奥氮平的使用无关。但究竟是POLG基因突变导致患者使用丙戊酸钠时肝功能异常，还是丙戊酸钠本身的药理特性及用药剂量导致的肝功能受损，目前仍不能确定。2017年2月20日，国家食品药品监督管理总局对于丙戊酸钠缓释片的说明书[25]做了修改，在其说明书的禁忌项提到：已知或疑似有线粒体疾病的患者，禁用丙戊酸钠。

综上所述，建议在引入丙戊酸钠治疗之前，对患者进行POLG基因分析，尤其是对已经存在肝功能损害的患者。对于疑似患有线粒体疾病的患者，更应该进行POLG基因分析，以保证临床用药的安全性。

[参考文献]

[1]张明园.精神科评定量表手册[M].长沙：湖南科学技术出版社，1998：35-42，133-136.

[2]汤毓华.汉密顿抑郁量表[J].中国心理卫生杂志，1999，13（增刊）：220-224.

[3]Rosa AR，Fountoulakis K，Siamouli M，et al.Is anticonvulsant treatment of mania aclass effect？Data from randomized clinical trials[J].CNS Neurosci Ther，2011，17（3）：167-177.

[4]Rosso G，Bertetto N，Coppola I，et al.Mood stabilizers in the treatment of bipolar disorder mixed states[J].Riv Psichiatr，2012，47（4）：281-293.

[5]Fountoulakis KN，Kontis D，Gonda X，et al.Treatment of mixed bipolar states[J].Int J Neuropsychopharmacol，2012，15（7）：1015-1026.

[6]常静，中华医学会精神医学分会双相障碍协作组.双相障碍伴混合特征临床诊治指导建议[J].中华精神科杂志，2018，51（2）：83-89.

[7]孙纪军，王学峰.抗癫痫药物引起的肝损伤[J].中华神经科杂，2006，39（1）：66-68.

[8]Nanau RM，Neuman MG.Adverse drug reactions induced by valproic acid[J].Clin Biochem，2013，46（15）：1323-1338.

[9]储小曼，郭岑，张丽芳.丙戊酸的代谢特征与其肝毒性的相关性[J].中国医院药学杂志，2013，33（19）：1611-1614.

[10]Surendradoss J，Chang TKH，Abbott FS.Assessment of the role of in situ generated （E）-2，4-diene-valproic acid in the toxicity of valproic acid and （E）-2-ene-valproic acid in sandwich-cultured rat hepatocytes[J].Toxicol Appl Pharmacol，2012，264（3）：413-422.

[11]Khemawoot P，Maruyama C，Tsukada H，et al.Influence of chronic hepatic failureon disposition kinetics of valproate excretion through a phase Ⅱreaction in rats treated with carbon tetrachloride[J].Biopharm Drug Dispos，2007，28（6）：331-338.

[12]Stumpf JD，Copeland WC.Mitochondrial DNA replication and disease：insights from DNA polymerase γ mutations[J].Cell Mol Life Sci，2011，68（2）：219-233.

[13]Naviaux RK，Nguyen KV.POLG mutations associated with Alpers′ syndrome andmitochondrial DNA depletion[J].Ann Neurol，2010，58（3）：491-491.

[14]Rahman S，Copeland WC.POLG-related disorders and their neurological manifestations[J].Nat Rev Neurol，2019，15（1）：40-52.

[15]Anagnostou ME，Ng YS，Taylor RW，et al.Epilepsy due to mutations in the mitochondrial polymerase gamma，gene：A clinical and molecular genetic review[J].Epilepsia，2016，57（10）：1531-1545.

[16]Sofou K，Moslemi AR，Kollberg G，et al.Phenotypic and genotypic variability in Alpers syndrome[J].Eur J Paediatr Neurol，2012，16（4）：379-389.

[17]杨锐，彭丽琨，何大可.1例Alpers 综合征患儿的诊疗分析[J].儿科药学杂志，2018，24（12）：14-17.

[18]Saneto RP.Alpers-Huttenlocher syndrome：A review[J].Pediatr Neurol，2013，48（3）：167-178.

[19]Chinnery PF，Zeviani M.155th ENMC workshop：polymerase gamma and disorders of mitochondrial DNA synthesis，21-23 September 2007，Naarden，The Netherlands[J].Neuromuscul Disord，2008，18（3）：259-267.

[20]Sitarz KS，Elliott HR，Karaman，Betül S，et al.Valproic acid triggers increased mitochondrial biogenesis in POLG-deficient fibroblasts[J].Mol Genet Metab，2014，112（1）：57-63.

[21]Rajakulendran S，Pitceathly RDS，Taanman JW，et al.A Clinical，Neuropathological andGenetic Study of Homozygous A467T POLG-Related Mitochondrial Disease[J].PLoS One，2016，11（1）：e0145500.

[22]Hynynen J，Komulainen T，Tukiainen E，et al.Acute liver failure in patients withPOLG1 mutations after valproate exposure and their prognosis after liver transplantation[J].Liver Transpl，2014，20（11）：1402-1412.

[23]London F，Hadhoum N，Outteryck O，et al.Late-onset of Alpers-Huttenlocher syndrome：an unusual cause of refractory epilepsy and liver failure[J].Acta Neurol Belg，2017，117（1）：399-401.

[24]Saneto RP，Lee IC，Koenig MK，et al.POLG DNA testing as an emerging standard of care before instituting valproic acid therapy for pediatric seizure disorders[J].Seizure，2010，19（3）：140-146.

[25]丙戊酸钠缓释片说明书[EB/OL].https：//baike.baidu.com/item/丙戊酸钠缓释片/865696？ fr=aladdin.