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在麻醉诱导时快速静脉注射舒芬太尼可以引起患者不同程度的咳嗽［1-2］。严重的咳嗽可以导致颅内压、胸内压和眼内压的急剧升高，对颅内高压、主动脉夹层、肺大疱或眼外伤的急诊患者，可能会带来严重的并发症，加速病情恶化，甚至危及患者的生命。同时，阿片类药物诱导引起的咳嗽是术后恶心和呕吐的危险因素［3］。值得注意的是，近期经呼吸道飞沫传播的新型冠状病毒肺炎，其感染者麻醉诱导时发生咳嗽，可能形成气溶胶传染给医务人员。舒芬太尼诱发咳嗽的作用机制尚不明确，研究发现，羟考酮或布托啡诺可以较好地预防舒芬太尼诱导引起的咳嗽［4-5］。两种药物的药理作用不同，且对两者的预防效果进行比较的临床研究少见。故本研究探讨一定剂量的羟考酮和布托啡诺预防舒芬太尼诱导引起咳嗽的效果，一是为临床提供实际参考，二是从临床角度推测诱发咳嗽的可能机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年9月～2019年10月于我院拟采用全麻插管择期手术的120 例患者作为研究对象，年龄18～60 岁，美国麻醉师协会（American Association of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：①妊娠期女性；②患有支气管扩张、肺大疱；③哮喘、慢性咳嗽、2 周内上呼吸道感染或口服血管紧张素转换酶抑制剂等气道高反应者；④高血压病血压控制不佳者；⑤羟考酮和布托啡诺过敏者； ⑥拟行开颅或眼内手术等。本研究通过我院医学伦理委员会审核，且所有患者均知情同意。采用随机数字表法将其分成O 组、B 组和S 组，每组各40 例。三组患者的性别、年龄、体重、ASA分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 三组患者一般资料的比较

1.2 方法

患者均无术前用药，在手术等候室开放外周静脉通道，入手术室后常规心电监护（无创血压、心率和脉搏氧饱和度）。面罩给氧2 min 后，O 组患者静脉注射0.05 mg/kg 羟考酮注射液［萌蒂（中国）制药有限公司，生产批号：CB708］，B 组患者静脉注射0.01 mg/kg 布托啡诺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：191030BP），均用生理盐水稀释至5 ml，S 组患者静脉注射等容量0.9%生理盐水，30 s 后静脉注射0.4 μg/kg 舒芬太尼（湖北宜昌人福药业有限责任公司，生产批号：91A10081），舒芬太尼稀释至5 μg/ml，注射时间5 s。1 min 后追加1～2 mg/kg 丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司，生产批号：16NG4824）、0.04 mg/kg 咪达唑仑（湖北宜昌人福药业有限责任公司，生产批号：91F06021）、0.2 mg/kg 顺式阿曲库铵（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号：191124BL），待肌松完善后完成气管插管。

1.3 观察指标

首要观察指标：麻醉诱导期间是否发生咳嗽和咳嗽的严重程度，其中轻度1～2 次；中度3～4 次；重度≥5 次。

次要观察指标：麻醉诱导前（T0）、静脉注射舒芬太尼前（T1）、插管后2 min（T2）的平均动脉压（MAP）和心率（HR）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验，多组间比较采用F 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验；等级资料采用Wilcoxon 秩和检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者咳嗽严重程度及发生情况的比较

S 组患者咳嗽的总发生率为35.0%（轻度4 例、中度7 例和重度3 例），O 组为10.0%（轻度3 例，中度1例），B 组为12.5%（轻度5 例）。O 组、B 组患者咳嗽的总发生率与严重程度均低于S 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；O 组和B 组患者咳嗽的总发生率及严重程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 三组患者咳嗽严重程度及发生情况的比较[n（%）]

2.2 三组患者不同时间点MAP、HR 的比较

三组患者T0、T1、T2 时刻的MAP 与HR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者T1 和本组T0 时刻的MAP、HR 比较，差异无统计学差异（P＞0.05）；三组患者T2 时刻的MAP 与HR 均低于本组T0，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 三组患者不同时间点MAP、HR 的比较（

±s）

3 讨论

舒芬太尼起效迅速，镇痛作用最强，是阿片类药物中应用最广泛的麻醉诱导药物。当静脉快速注射舒芬太尼时，可以出现不同程度的咳嗽。据报道咳嗽的发生率为26%～57%，与剂量成正相关［6-9］。阿片类药物诱发咳嗽的具体机制尚不明确，可能与多种因素有关，分为中枢途径和外周途径［10-13］。中枢途径为阿片类药物抑制中枢交感神经系统发出的冲动，使迷走神经占优势；作用于延髓咳嗽中枢的μ 阿片受体，通过迷走神经传出，引起支气管收缩和咳嗽反射［10，13］。外周途径为机械性或化学性因素刺激（包括组胺、神经肽、枸橼酸盐等），作用于肺牵张感受器、C 纤维感受器（也称为J 感受器），引起咳嗽反射［10，12］；阿片类药物可以引起胸壁肌肉僵直，使得声带突然内收或声门上阻塞，导致咳嗽发生［11，13］。

自Bohrer 等［14］于1990年报道通过中心静脉导管注射芬太尼会引起咳嗽反射以来，这一临床现象至今仍是临床麻醉工作中的热点话题。目前已有较多的临床研究报道了抑制舒芬太尼诱导引起咳嗽的方法及其荟萃分析［15-16］，方法包括减慢阿片类药物的静脉注射速度（如机械滴定给药），稀释其给药浓度，改变给药顺序，预给一定剂量的预防性药物，如利多卡因、右美托咪定、纳美芬、曲马多、布托啡诺和羟考酮等［17-22］。其中，布托啡诺和羟考酮在麻醉诱导期间的不良反应少，而备受关注。

羟考酮是唯一的μ、κ 双受体激动药，与μ 受体亲和力不高，与κ 受体结合而发挥镇痛作用，但μ 或κ受体所占的效能比尚不明确［23］。布托啡诺是阿片受体部分激动药，激动κ 受体，对μ 受体具有激动和拮抗双重作用，在体外与阿片受体的亲和力为25∶4∶1（κ∶δ∶μ）［20］。当同时使用μ 受体激动药时，发挥拮抗μ 受体的作用，减轻激动μ 受体带来的不良反应［24］。已往的研究认为羟考酮和布托啡诺不释放组胺，且配方制剂不含枸橼酸盐，降低了从外周途径诱导咳嗽的可能［4，25］。舒芬太尼为纯μ 受体激动药，而诱发咳嗽的中枢途径可能是激活延髓咳嗽中枢的μ 受体，从药理作用的角度比较，布托啡诺可以拮抗μ 受体，其抑制咳嗽的效果可能优于羟考酮。但本研究结果显示，O 组和B组患者咳嗽的总发生率及严重程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示0.05 mg/kg 羟考酮和0.01 mg/kg布托啡诺抑制咳嗽的效果类似，可能与阿片受体的双重作用或二阶段作用有关［11，25］。一项动物研究发现，阿片类药物可以作用于气管支气管树的μ 和κ 受体，抑制支气管反射收缩，产生镇咳作用［26］。因此，羟考酮激动μ 和κ 受体可能发挥较强的镇咳作用。另一种可能是本研究没有对研究者设盲，存在一定的观察偏倚。舒芬太尼诱导引起咳嗽的药理作用机制十分复杂，且影响因素较多，需结合基础研究进一步探讨其发生机制。

本研究与已往研究的不同之处是预防性给药的时机，尽管不同预防性药物的起效和达峰时间不同，相关研究选择在静脉注射舒芬太尼前3、5 或15 min［10］，而本研究的预给药时间是30 s（约一个臂脑时间）。选择的原因一是舒芬太尼引起咳嗽大多发生在给药后的20～60 s［14］。预防性药物的作用机制可能是一个臂脑时间后抢先占领了肺相关的受体，这在一定程度上支持C 纤维感受器介导的反射机制。二是预给氧时预防性给药，不仅提高了安全性，而且缩短了麻醉诱导期预防性给药的等待时间，提高了在临床应用的可行性。最近的一项研究也支持了这一观点，该研究发现在舒芬太尼静脉注射前5 s 给予小剂量0.1 mg 布托啡诺，同样可以有效地预防舒芬太尼诱导引起的咳嗽［4］。也有学者认为同时给予预防性药物和舒芬太尼可能也有一定的效果［10］，但这有待进一步的临床研究。

本研究选择0.05 mg/kg 羟考酮和0.01 mg/kg 布托啡诺，一是两者的镇痛效价类似，羟考酮10 mg≈布托啡诺2 mg［27］，二是预防性药物与抑制咳嗽的效果之间可能存在剂量正相关和封顶效应［10］，故选择相对较低的浓度。本研究结果显示，S 组患者的咳嗽总发生率为35.0%，以中度咳嗽为主，O 组和B 组的咳嗽总发生率分别为10.0%和12.5%，大多为轻度咳嗽，这与已往的临床研究结果类似［5，9］。三组患者T0、T1 和T2时刻的MAP 和HR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示0.05 mg/kg 羟考酮和0.01 mg/kg 布托啡诺对血流动力学无明显影响。

综上所述，0.05 mg/kg 羟考酮和0.01 mg/kg 布托啡诺预防舒芬太尼诱导引起的咳嗽是安全有效的，两者效果类似，推荐用于临床麻醉诱导。关于舒芬太尼诱导引起咳嗽的药理作用机制，需要临床研究结合基础研究进一步探讨。

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