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慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发病率近年来逐年升高，肾脏是人体代谢尿酸的重要器官，随着CKD 病情进展，肾小球滤过率（eGFR）逐渐下降，肾脏代谢尿酸的能力也随之降低，不可避免继发高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）。HUA 既是CKD 发生发展的结果，又推动了CKD 的病情进展。有研究发现降低血尿酸水平可以保护肾功能，有效延缓CKD进展[1]。目前临床常用于CKD 患者降尿酸的药物为别嘌醇，别嘌醇是嘌呤类似物，仅通过抑制还原性的黄嘌呤氧化酶、减少尿酸合成从而控制HUA，疗效肯定，但别嘌醇代谢途径单一，导致其存在不良反应多及部分患者疗效不明显等缺点。非布司他是一种新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可通过多种代谢途径，不良反应少，疗效确切，美国食品和药物管理局已于2009年2月批准其治疗痛风伴HUA 患者[2]。但目前国内应用非布司他治疗CKD 伴HUA 的临床应用研究尚不多。本研究纳入我院收治的60 例CKD 2～4 期伴HUA 患者作为研究对象，分别给予非布司他、别嘌醇进行治疗，比较其效果及不良反应的差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2019年5月在我院治疗的60例CKD 2～4 期伴HUA 患者作为研究对象。纳入标准：①所有患者均为CKD 2～4 期合并HUA，CKD 诊断、分期标准参考《慢性肾脏病筛查诊断及防治指南》[3]，估算eGFR 在15～60 ml/（min·1.73 m2）内。HUA 诊断标准参考《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017 版）》[4]，为2 次空腹状态下检测血尿酸＞420 μmol/L（男性），或＞360 μmol/L（女性）；②所有患者均通过我院实验室检验结果证实病情，并在我院接受治疗与随诊。排除标准：①近期正在使用其他降尿酸药物或影响尿酸代谢或排泄的药物者；②已接受透析治疗或肾脏移植者；③合并有系统性疾病、严重感染、恶性肿瘤、消化性溃疡活动期的患者；④合并精神神经疾病和依从性差者；⑤合并心、肝、肺等重要器官功能障碍者； ⑥哺乳期或妊娠期妇女； ⑦年龄＜18岁或＞80 岁者。按照数字单双号的形式将其随机分为观察组（30例）和对照组（30 例）。观察组中，男18 例，女12例；年龄24～70 岁，平均（56.00±12.00）岁；G2 期13例，G3 期10 例，G4 期7 例。对照组中，男16 例，女14例；年龄25～71 岁，平均（51.00±15.00）岁；G2 期11例，G3 期13 例，G4 期6 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经过我院医学伦理委员会批准，所有患者对本试验均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均接受低盐、低脂、优质蛋白、低嘌呤饮食方面的健康教育，禁食动物内脏、海鲜、肉汤、啤酒、白酒等高嘌呤食物，建议每日饮水2000 ml 以上，均在入组时完善相关检查，并按个体化方案进行原发病的治疗，如控制高血压、纠正贫血、降低蛋白尿、碱化尿液、维持水电解质及酸碱平衡、防治感染等。对照组患者口服别嘌醇片（江苏世贸天阶有限责任公司，生产批号05151003，规格：100 mg×100 片）降尿酸治疗，起始剂量为100 mg/d，根据eGFR 情况调整剂量，尽量使用最小有效剂量。观察组患者给予非布司他（杭州朱养心药业有限公司，生产批号150701，规格：40 mg×12 片）降尿酸治疗，起始剂量为20 mg/d，动态监测血尿酸值，若未达标，逐渐增量至40 mg/d，最大剂量80 mg/d，当血尿酸＜60 μmol/L以上或eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2），减量至20 mg/d。两组疗程均为6 个月。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者治疗前后的生化指标水平及肾小球虑过率（eGFR），并比较两组的治疗总有效率、eGFR下降＞10%发生率及不良反应发生情况。

1.3.1 生化指标由我院检验科采用日立7170A型全自动生化分析仪检测两组患者治疗前及治疗后的血尿酸、血肌酐、血尿素氮（BUN）水平。

1.3.2 临床治疗总有效率根据治疗后症状、体征改善情况及血尿酸下降情况评价两组的疗效[5]。①显效：治疗后症状、体征消失，血尿酸水平降低≥20%，血肌酐水平降低≥30%或恢复正常；②有效：治疗后症状、体征明显改善，血尿酸水平降低10%～＜20%，血肌酐水平降低20%～＜30%；③无效：治疗后症状、体征无变化或恶化，血尿酸、血肌酐水平未达到有效标准。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.3.3 eGFR 下降＞10% eGFR 根据CKD-EPI 公式[6]计算得出，记录两组治疗后eGFR 较治疗前下降＞10%的例数。

1.3.4 不良反应观察治疗期间两组的不良反应发生情况，如肝功能异常、白细胞减少、头晕、皮疹、恶心、痛风发作等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后尿素氮、血肌酐、血尿酸、eGFR 的比较

两组患者治疗前的尿素氮、血肌酐、血尿酸、eGFR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的尿素氮、血肌酐、血尿酸水平均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗后的尿素氮、血肌酐、血尿酸水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的eGFR 与本组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的eGFR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后尿素氮、血肌酐、血尿酸、eGFR 的比较（

±s）

2.2 两组患者临床治疗总有效率的比较

观察组患者的治疗总有效率为93.3%，高于对照组的73.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者临床治疗总有效率的比较（例）

2.3 两组患者eGFR 下降＞10%及不良反应发生情况的比较

观察组患者的eGFR 下降＞10%发生率为33.3%，低于对照组的63.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者有2 例出现了痛风发作；对照组患者有2例出现白细胞降低，2 例肝功能异常，1 例痛风发作，1 例皮疹和1 例轻度胃肠道反应；两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

3 讨论

尿酸是机体嘌呤代谢的产物，人体内尿酸约2/3是以游离尿酸钠盐形式由肾脏经尿液排泄，另1/3 由肠道排出，或在肠道内被细菌分解[7]。若人体摄取高嘌呤食物过多、嘌呤代谢紊乱或eGFR 下降尿酸清除不足，血液中就会出现尿酸堆积，引起高尿酸血症。高浓度的尿酸会形成尿酸盐结晶，其不仅会沉积于肾脏髓质、间质或远端集合管引起梗阻性肾损伤，而且还可以启动急慢炎症反应、活化肾素-血管紧张素系统和环氧化酶，从而引起肾血管收缩、肾小球内高压、肾小管间质损伤，最终导致肾小球硬化，影响肾脏排泄功能[8]。临床普遍认为HUA 和CKD 常相伴发生，具有相互影响的病理关系，HUA 不仅是CKD 的常见并发症，也在慢性肾衰竭发生发展中发挥重要作用，是产生CKD 的重要危险因素[9]。

有研究发现，血尿酸水平每提升60 μmol/L，机体出现肾脏损伤的风险可增加7%～11%[10]。另一项研究[1]也发现，随着血清尿酸水平下降，肾脏病事件的风险也有所下降，提示降低尿酸水平可能具有改善肾功能的作用。因此，对HUA 早发现，早诊断，及时干预治疗对于稳定CKD 患者的病情，延缓CKD 的发生与发展，改善CKD 患者的生活质量，延长患者的生存期限具有重要意义。目前临床上常用的降尿酸药物主要包括抑制尿酸生成和促进尿酸排泄两大类，促进尿酸排泄的药物可能导致CKD 患者肾损害加重，临床已较少使用。别嘌醇为临床较常用的传统抑制尿酸生成的药物，通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸而抑制尿酸的合成。在治疗过程中，别嘌醇被黄嘌呤氧化酶转化为别嘌呤二醇并由肾脏清除，对于中重度肾功能损害合并HUA 的患者应用别嘌醇会影响嘌呤和嘧啶代谢相关酶的活性，且由于别嘌呤二醇不能及时被肾脏清除，导致诸多不良反应，如皮疹、消化道不耐受、白细胞减少等，且别嘌醇还有引起重症多形红斑、药物超敏反应综合征、Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症等严重皮肤不良反应的风险[11]，影响患者的临床疗效及用药依从性，有必要找到更好的替代药物。非布司他为2-芳基噻唑衍生物，是一种新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，能抑制还原型、氧化型黄嘌呤氧化酶，形成较稳定的药物-酶复合物。李晓英等[12]研究表明，非布司他可有效抑制尿酸生成，降低血尿酸浓度，获得较别嘌醇更强的血尿酸控制效果及更少的药物不良反应。另一项研究[13]重点分析了非布司他对CKD 3～4 期合并HUA 患者的肾脏保护作用和机制，发现该药可能通过降低血尿酸水平，提升抗氧化作用，延缓eGFR下降速度，从而保护肾功能。非布司他主要在肝脏中通过葡萄糖苷酸形式和氧化形式代谢，代谢产物50%随粪便排泄，5%的药物以原形经尿液排泄，对别嘌醇过敏的患者使用非布司他不存在交叉过敏反应。基本上不会对患者肝肾功能造成严重损伤，因此轻中度肝功能异常或轻中度肾功能异常患者的服药剂量无须调整，且可长期服药，用药安全性高[14-16]。

表3 两组患者eGFR 下降＞10%及不良反应发生情况的比较[n（%）]

本研究以60 例CKD 2～4 期伴HUA 的患者作为研究对象，观察组使用非布司他治疗，对照组使用别嘌醇治疗，结果显示，观察组患者的治疗总有效率为93.3%，高于对照组的73.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者的eGFR 下降＞10%发生率为33.3%，低于对照组的63.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的尿素氮、血肌酐、血尿酸水平均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组患者治疗后的尿素氮、血肌酐、血尿酸水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示非布司他与别嘌醇均能降低CKD 2～4 期伴HUA 患者的血尿酸水平，改善肾功能指标，且非布司他相较于别嘌醇具有更好的降尿酸效果和肾脏保护作用，能有效延缓eGFR 下降。上述研究结果也与国内多项文献[17-19]报道基本一致，证实了非布司他降尿酸作用优于别嘌醇，且能有效保护肾脏，改善肾功能，是治疗HUA 及延缓CKD患者肾功能减退的理想药物。本研究中，观察组患者有2 例出现了痛风发作，对照组患者有2 例出现白细胞降低，2 例肝功能异常，1 例痛风发作，1 例皮疹和1例轻度胃肠道反应，予对症治疗，症状即缓解或消失。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但提示非布司他不良反应发生率较别嘌醇偏低，有可能更安全，需进一步加大样本量、延长观察时间以得出两药长期用药安全性的科学结论。

综上所述，非布司他与别嘌醇均可有效降低CKD 伴HUA 患者的血尿酸水平，延缓eGFR 下降，保护肾功能，延缓CKD 病情进展，且不良反应发生率低，有利于改善CKD 患者的生活质量，值得临床推广应用。但本研究所选病例数较少，观察时间短，今后仍需加大研究力度，进行更大样本更长时间的研究，以证实非布司他在CKD 伴HUA 患者治疗中的优势。

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