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冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）一词最早由Tambe 等[1]于1972年提出。其是指在排除冠状动脉大血管疾病、心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、结缔组织疾病和其他相关因素后，冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）结果仍显示末梢冠状动脉血流灌注延迟的情况。有1%～7%进行CAG 的患者会出现CSF，主要表现为反复胸痛、心律失常等，严重者出现心肌梗死，危及生命[2-3]。CSF 的发病机制可能与微血管功能障碍、炎症反应与内皮功能障碍、神经体液功能紊乱密切相关，因此针对CFP的治疗主要从改善微血管功能、抗炎、维持血管内皮分泌功能、调节神经体液功能等方面考虑。传统的治疗药物虽然有一定的改善作用，但效果并不突出，因此未在临床上大规模使用[4-5]。

尼可地尔是一种钾离子通道开放剂，同时具有类硝酸脂扩张血管的功能。它可增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子流出胞外，并通过激活鸟苷酸环化酶和钙泵，升高细胞内环磷酸鸟苷酸，减少胞内钙离子含量，降低血管平滑肌对钙的敏感性，使平滑肌松弛、冠状动脉舒张，从而降低心脏负荷[6]。本研究拟选取临床CAG 诊断为CSF 的患者，通过给予相应的药物干预治疗，观察临床症状、不良反应、炎症标志物及其他血常规指的变化情况，深入探讨常规药物和钾通道开放剂尼可地尔对CSF 的联合治疗效果，从而帮助患者提高生活质量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年12月～2018年6月于武汉市第三医院行GAG 且诊断为CSF 的126 例患者作为研究对象，采用校正TIMI 血流帧数（corrected thrombolysis in myocardial infarction frame count，CTFC）法，基于Gibson 等[7]的标准诊断CSF。其中男71 例，女55 例；年龄38～72 岁，平均（56.72±10.38）岁。纳入标准：未接受冠状动脉介入手术、肝肾功能正常，行CAG 检查排除冠状动脉狭窄，并且在治疗前未使用他汀类、降血压药等可能影响血管内皮功能和炎症状况的药物。排除标准：先天性心脏病、严重心肌病、高血压性心脏病、左心功能不全、结缔组织疾病、心脏瓣膜疾病、对治疗药物过敏、全身感染。本研究已通过武汉市第三医院医学伦理委员会的批准，所有患者均已了解研究流程和目的，并签署知情同意书。根据随机数字表法将其分为对照组（64 例）和联合治疗组（62 例）。两组患者的年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、吸烟、饮酒情况及慢病史等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法

对照组患者给予常规治疗，包括钙拮抗剂地尔硫卓（天津田边制药公司，国药准字H19990388，生产批号990413-12）（30 mg/次，3 次/d）、抗血小板药物阿司匹林（大同市利群药业有限责任公司，国药准字H14022744，生产批号140411-12）（100 mg/次，1 次/d）、降压药贝那普利（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20054771，生产批号051003-12）（5 mg/次，1 次/d）、阿托伐他汀（北京嘉林制药有效公司，国药准字H20093819，生产批号100628-03）（20 mg/次，1 次/d），而联合治疗组患者则在常规治疗基础上给予尼可地尔（北京四环科宝制药有限公司，国药准字H20120069，生产批号120613-07）治疗，5 mg/次，3 次/d。两组患者均每月随访1 次，随访6 个月。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前后的症状（胸痛、胸闷、心律失常和心力衰竭）、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、尿酸、总胆固醇、三酰甘油、超敏C 反应蛋白、白介素-1、白介素-6、内皮素-1、一氧化氮、同型半胱氨酸、血小板聚集率，各指标的检测步骤参照相应的产品说明书。比较两组患者治疗后的不良反应发生情况，如恶心呕吐、头痛、头晕、心悸、面色潮红、乏力等。

1.4 统计学方法

采用IBM SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后症状的比较

治疗前，两组患者的胸痛、心律失常、胸闷、心力衰竭发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的胸痛、心律失常和胸闷发生率均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的心力衰竭发生率分别与本组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合治疗组患者治疗后的胸痛、胸闷发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的心律失常、心力衰竭发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后症状的比较[n（%）]

与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

2.2 两组患者治疗后不良反应发生情况的比较

治疗后，两组患者均出现恶心呕吐、头痛、头晕、心悸、面色潮红、乏力等不良反应。对照组患者的不良反应总发生率为28.13%（18/64），联合治疗组为24.19%（15/62），两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

2.3 两组患者治疗前后各项指标的比较

治疗前，联合治疗组和对照组患者的各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、尿酸分别与本组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的总胆固醇、三酰甘油、超敏C 反应蛋白、白介素-1、白介素-6、内皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的一氧化氮均高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、尿酸比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合治疗组患者治疗后的总胆固醇、三酰甘油、超敏C 反应蛋白、白介素-1、白介素-6、内皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合治疗组患者治疗后的一氧化氮高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

3 讨论

作为一种ATP 敏感性的钾通道开放剂，尼可地尔可通过活化环磷酸鸟苷，扩张冠脉，从而增加患者冠脉血流量，降低机体心脏负荷。同时，还可激活钙泵，抑制钙离子内流，增强血管对钾离子的通透性，增加心脏血供。已有多项研究表明，尼可地尔在治疗缺血性心脏病、心力衰竭患者方面效果较好[8-9]。张莉等[10]综合探讨了尼可地尔治疗心力衰竭的效果，通过纳入9 项随机对照研究进行分析，发现其可改善心力衰竭患者心脏功能及心肌重构，显著提高患者左室射血分数、降低患者左室舒张末期容积和左室收缩末期容积、肺动脉楔压及脑钠肽水平。

表3 两组患者治疗后不良反应发生情况的比较[n（%）]

表4 两组患者治疗前后各项指标的比较（

±s）

与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

CSFP 是指CAG 结果未见明显异常但远端灌注延迟的现象[11]。近几年来，有关尼可地尔治疗心血管疾病的研究也越来越多[12-15]。本研究探讨了尼可地尔治疗CSF 的效果以探讨其潜在的作用机制，结果提示，与常规治疗相比，尼可地尔能较好地缓解患者的胸闷、胸痛，通过改变总胆固醇、三酰甘油、超敏C 反应蛋白、白介素-1、白介素-6、同型半胱氨酸含量、血小板聚集率等，改善炎症和内皮功能，与以往研究结果类似。如，李远等[16]对CSF 老年患者进行了研究，比较了不同治疗方法对血液中内皮素-1 和一氧化氮含量的影响，结果发现，尼可地尔能明显减少内皮素-1的生成，升高一氧化氮的含量。郭文玉等[17]研究表明，与阿托伐他相比，尼可地尔能更有效降低CSF 患者的微循环抵抗指数，改善冠脉微循环，同时减轻炎症反应。除此之外，查贸孔等[18]研究探讨了尼可地尔与其他药物的联合作用，结果发现，CSF 患者联合使用尼可地尔和复方丹参滴丸，可明显减少胸痛发作次数和急性冠脉事件，改善心肌微循环灌注。解晓蕊等[19]研究表明，联合使用尼可地尔和阿托伐他汀则可通过降低患者血浆超敏C 反应蛋白、白介素-6、内皮素-1水平，升高血浆一氧化氮水平来改善血管内皮功能，抑制炎性反应。李铭扬等[20-21]研究表明，尼可地尔能增加H9c2 细胞的活性，抑制细胞凋亡，稳定线粒体膜电位，上调ATP 敏感性钾通道蛋白，减少活性氧类的生成，下调Cleaved-caspase-3，进而减轻氧化应激损伤，维持内皮功能稳定。

综上所述，尼可地尔能有效降低血脂、炎症因子水平，改善患者血管内皮功能，具有一定的临床应用价值。但本研究只探讨了尼可地尔对CSF 患者症状和炎症状态的影响，未来将积累更多的临床资料，从而深入探讨尼可地尔的作用机理。

[参考文献]

[1]Tambe AA，Demany MA，Zimmerman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries-a new angiographic finding[J].Am Heart J，1972，84（1）：66-71.

[2]Arjmand N，Dehghani MR.Complete blood cell count components and coronary slow-flow phenomenon[J].Ther Clin Risk Manag，2016，12：1827-1829.

[3]邢晓春，张寰.冠状动脉慢血流研究现状[J].吉林医学，2011，32（18）：3780-3782.

[4]张风雷，袁燕，郑曼，等.冠状动脉慢血流现象病理生理机制及药物治疗进展[J].实用医学杂志，2014，30（23）：3727-3729.

[5]徐朝，王胜煌.冠状动脉慢血流药物治疗研究进展[J].中国循环杂志，2015，30（1）：81-83.

[6]王喆，宋德明，郑元喜，等.冠状动脉慢血流治疗的研究进展[J].安徽医药，2017，21（9）：1566-1569.

[7]Gibson CM，Cannon CP，Daley WL，et al.TIMI frame count：a quantitative method of assessing coronary artery flow[J].Circulation，1996，93（5）：879-888.

[8]姚峰，刘波，刘敏，等.尼可地尔治疗慢性缺血性心肌病患者心力衰竭的临床疗效观察[J].中国临床医生杂志，2016，44（1）：30-32.

[9]程淑敏.尼可地尔治疗慢性缺血性心肌病患者心力衰竭的临床观察[J].药品评价，2017，14（15）：43-45.

[10]张莉，安军，李惠娟.尼可地尔治疗心力衰竭的Meta 分析[J].中国循证心血管医学杂志，2014，6（2）：136-140.

[11]Beltrame JF，Limaye SB，Wuttke RD，et al.Coronary hemodynamic and metabolic studies of the coronary slow flow phenomenon[J].Am Heart J，2003，146（1）：84-90.

[12]Niu H，Wei Z，Zhang Y，et al.Atorvastatin improves coronary flow and endothelial function in patients with coronary slow flow[J].Exp Ther Med，2018，15（1）：904-908.

[13]Sadamatsu K，Tashiro H，Yoshida K，et al.Acute effects of isosorbide dinitrate and nicorandil on the coronary slow flow phenomenon[J].Am J Cardiovasc Drugs，2010，10（3）：203-208.

[14]杨中华.尼可地尔对冠状动脉慢血流患者血管内皮功能的影响观察[J].中国伤残医学，2013，21（5）：185-186.

[15]杜静茹，杜心清，周昆林，等.冠状动脉慢血流现象应用尼可地尔治疗的临床疗效分析[J].海峡药学，2014，26（7）：114-115.

[16]李远，郝亚逢，王涛，等.尼可地尔对冠状动脉慢血流患者血管内皮功能保护作用的临床研究[J].临床误诊误治，2017，30（1）：98-100.

[17]郭文玉，王小庆，邹春霞，等.应用微循环抵抗指数评估尼克地尔对冠脉慢血流的临床疗效[J].实用中西医结合临床，2016，16（4）：45-46.

[18]查贸孔，刘艳秋.尼可地尔联合复方丹参滴丸治疗冠状动脉慢血流的临床疗效观察[J].中西医结合心血管病电子杂志，2017，5（13）：177.

[19]解晓蕊，李晓莉，杨朴，等.尼可地尔联合阿托伐他汀对冠状动脉慢血流患者炎症反应、血管内皮功能的影响及安全性分析[J].现代生物医学进展，2017，17（34）：6705-6708，6726.

[20]李铭扬，桑明，孙晓东，等.尼可地尔后处理对缺氧复氧损伤H9c2 细胞的保护作用[J].华中科技大学学报（医学版），2018，47（6）：669-673.

[21]崔跃.尼可地尔治疗微血管性心绞痛效果观察[J].中国医药科学，2018，8（1）：250-252.