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肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，其中85%是非小细胞肺癌（NSCLC）。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）应用于临床后显著延长了NSCLC患者的生存时间，提高了患者的生活质量[2-3]。尽管EGFR-TKI 类药物短期疗效显著，但不幸的是多数患者用药后会产生继发耐药性，成为制约这类药物疗效的瓶颈[4-5]。故EGFR-TKI 类药物耐药产生的机制和后续治疗成为肺癌治疗领域的热点和难点课题。

贝伐珠单抗是一种重组人类单克隆IgG1 抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子（VEGF）的生物学活性，使肿瘤血管退化并阻断内皮细胞增殖和新生血管形成，从而发挥抗肿瘤作用。此外，它还能使血管通透性正常化，降低组织间液压力，进而改善联合用药的递送和治疗效果[6]。相关研究显示[7-9]，VEGF 和EGFR存在共同下游信号通路，EGFR-TKI 可以下调VEGF，VEGF 抑制剂同样可以下调EGFR 信号传递。内皮细胞在受到VEGF 激活后，通过PKC/RAF/MAP 通路促进细胞增殖，并激活或修饰多种信号分子，促进EGFR 信号通路连锁反应。贝伐珠单抗与EGFR-TKI类药物作用于不同的肿瘤生长途径，毒副作用谱几乎没有重叠，两类药物通过潜在的互补机制来控制肿瘤生长[10-11]。这为耐药后EGFR-TKI 类药物与抗血管生成药物联合应用治疗NSCLC 提供了理论基础。本文对贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 类药物治疗NSCLC 的研究进展进行综述。

1 贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 治疗NSCLC 的临床前研究

Li 等[12]的研究显示，在异种移植肿瘤模型中，通过检测肿瘤生长抑制率（抑瘤率，TGI）发现，对于VEGF高表达的肿瘤，贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的凝血酶形成指数（TGI）有显著性差异（85% vs.40%），EGFR 和VEGF 双重抑制作用取决于EGFR-TKI 耐药异种移植中VEGF 的表达水平。同时发现，与单独使用厄洛替尼相比，使用贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗，肿瘤组织中的厄洛替尼浓度有上升趋势，这种效应似乎也受到VEGF 水平的影响。Furugaki 等[13]的研究显示，在一些对厄洛替尼敏感度低且存在T790 突变或MET 扩展的肿瘤中，贝伐珠单抗联合厄洛替尼能增强抗肿瘤作用，抑瘤作用显著优于厄洛替尼单药。Masuda 等[14]的研究也证实，贝伐珠单抗联合厄洛替尼在EGFR 突变阳性的B901L 异种移植模型中疗效良好，能显著提高抗肿瘤活性。这些临床前研究为临床研究奠定了坚实的理论基础，提供了充足的体外研究证据。

2 贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 治疗NSCLC 的Ⅰ期临床研究

Ciuleanu 等[15]开展了一项贝伐珠单抗联合厄洛替尼（BE 组）对比化疗联合贝伐珠单抗（BC 组）一线治疗晚期非鳞NSCLC 的研究。结果显示，BE 组与BC组比较，中位无疾病进展生存期（mPFS）未显示优势（18.4 周vs.25.0 周，P=0.0183）；两组的不良事件发生率无明显差异（BE 组vs.BC 组：84.1%:82.0%），没有观察到预期之外的不良事件。另一项单臂研究结果显示[16]，贝伐珠单抗联合吉非替尼一线治疗EGFR 突变的晚期NSCLC患者，1年PFS 率为56.7%，mPFS 达14.4个月，与既往EGFR-EKI 单药单臂研究相比PFS延长了4～5个月；进一步分析发现，EGFR 19 外显子突变的患者较21 L858R 外显子突变的患者有更长的PFS（18.0个月vs.9.4个月），提示吉非替尼对EGFR 外显子19 缺失的亲和力高于EGFR 外显子21 L858R。贝伐珠单抗联合吉非替尼治疗EGFR 突变的晚期NSCLC患者是一种毒性可耐受的有效策略。

3 贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 治疗NSCLC 的Ⅱ期临床研究

贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 治疗NSCLC 的Ⅱ期临床研究中，JO25567 试验[17]是一项前瞻性随机多中心对照地评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR 突变阳性的晚期NSCLC 的临床研究。试验以Ⅲb～Ⅳ期或复发的EGFR 突变阳性的、未接受过化疗、非鳞NSCLC患者作为研究对象，使用贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3 周1次）联合厄洛替尼（150 mg，1次/d）对比厄洛替尼单药（150 m，1次/d）治疗。联合治疗组75例，单药治疗组77例。中期研究报告结果显示[17]，贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药相比，一线初治晚期NSCLC 获得了mPFS 16.0个月（95%CI：13.9～18.1）对9.7个月（95%CI：5.7～11.1）的优势，联合治疗的效果更显著。然而，2018年发表的相关研究报告[18]指出，贝伐单抗联合厄洛替尼组的中位生存期（mOS）为47.0个月，厄洛替尼单药组为47.4个月（HR=0.81，P=0.3267）；联合治疗组的5年生存率为41%，单药治疗组为35%；两组的生存期（OS）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合治疗组3级以上不良事件的发生率高于单药组（90.7% vs.53.2%），以高血压、蛋白尿、出血、皮疹和指甲疾病等常见，这些不良反应都是常见且易于管理和可控的。研究取得了6.3个月PFS 的优势，在临床应用上具有一定的价值。BELIEF 研究[19]是一项纳入了109例EGFR 突变晚期NSCLC患者的国际多中心Ⅱ期研究，经贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗后mPFS 为13.2个月。亚组分析结果显示，治疗前T790M 突变患者更能够从联合治疗中获益：T790M突变阳性组的PFS 为16.0个月，而T790M 阴性组的PFS 仅为10.5个月，1年生存率分别为68%和48%。BELIEF 研究为联合使用贝伐珠单抗和厄洛替尼治疗伴有EGFR 突变NSCLC 提供了进一步证据。

4 贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 治疗NSCLC 的Ⅲ期临床研究

有多项Ⅲ期临床试验对贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗非鳞NSCLC 的效果进行了研究。其中BETA试验[20]是较早开展的一项双盲随机对照试验，比较了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼加安慰剂用于一线化疗失败后的晚期NSCLC 的疗效。该试验是在12个国家的177个研究机构进行的多中心试验，治疗组和对照组入组患者分别为317例和319例。研究结果显示，治疗组和对照组的mOS 为9.3个月vs.9.2个月（HR=0.97，95%CI：0.80～1.18，P=0.7583）；mPFS 为3.4个月vs.1.7个月。试验的主要研究终点，治疗组与对照组的OS 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究未对mPFS、客观缓解率（ORR）等次要终点结果进行统计学比较。尽管与对照组相比，治疗组未改善OS，但从PFS、ORR 和可耐受的安全性等方面来看，联合治疗具有临床获益，尤其是mPFS 绝对改善，支持贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC。随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期ATLAS 研究[21]获得了相似的结果，在化疗后晚期NSCLC 的维持治疗中，尽管与贝伐珠单抗+安慰剂组相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼维持治疗组的OS 无明显差异（13.3个月vs.14.4个月，P=0.5341），但治疗组的mPFS 显著延长（3.7个月vs.4.8个月，P＜0.01），疾病进展风险显著降低。联合治疗的不良反应较单药治疗有所增加，但均在可接受范围。Beverly 试验[22]是一项贝伐珠单抗联合厄洛替尼对照厄洛替尼单药一线用于EGFR 突变晚期非鳞NSCLC 的Ⅲ期临床研究，该研究严格限定了患者的纳入标准，预设以PFS 为主要研究终点，以OS、ORR、患者的生活质量及不良反应为次要研究终点。计划招募200例患者以1∶1 的比例随机纳入联合治疗组或单药治疗组，研究结果尚未披露，但研究者对试验报有乐观的信心。NEJ026 研究[23]是一项探讨贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗初治的EGFR 突变阳性NSCLC 的Ⅲ期研究，在中期分析中达到了主要研究终点：贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长了EGFR 突变的NSCLC患者的PFS（16.9个月vs.13.3个月，HR=0.6505，P=0.0157），ORR为72.3% vs.66.1%。

5 贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 治疗NSCLC 的其他研究

还有一些小样本研究或个案报道，探讨贝伐珠单抗联合EGFR-TKI 类药物治疗晚期NSCLC 的效果。如Yasuhiro 等[24]研究了贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗EGFR 突变NSCLC 脑转移的患者，该研究仅纳入8例患者。结果显示，颅内病灶共有7例达到部分缓解（PR），1例达完全缓解（CR），ORR 为100%；颅外病灶有6例达到PR，1例达到CR；两年生存率为62.5%，全部患者未加重或出现严重的脑转移相关神经症状，不良反应耐受良好。Sakata 等[25]报道了一例贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗EGFR 突变阳性NSCLC 脑转移患者的效果情况，患者经联合治疗后疾病状态明显改善，得到了临床获益。

6 小结

综上所述，尽管EGFR 突变阳性NSCLC患者对EGFR-TKIs 高度敏感，但在治疗1年内多数患者会产生耐药,因此研究克服这种阻力的新组合治疗策略非常重要。抗血管生成药物贝伐珠单抗与EGFRTKIs 联合治疗模式能够显著提高抗肿瘤活性。因此，学者们开展了大量的临床试验，从众多的研究可见，贝伐珠单抗联合EGFR-TKIs 可以提高治疗EGFR 突变阳性NSCLC患者的效果，显著延长PFS；尽管药物不良反应的发生率有所增加，但并未发现新的不良反应，且不良反应都在可控制的范围内。令人遗憾的是，联合治疗在PFS 取得显著的优势下，患者OS 没有明显延长。这也不禁让人们猜想：为何PFS 和OS 没有得到一致性的结果？为深入研究两类药物联合治疗NSCLC 留下了悬念，贝伐珠单抗与EGFRTKIs 联合治疗晚期NSCLC 还值得临床深入研究。

[参考文献]

[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Santarpia M，Daffina MG，Karachaliou N，et al.Targeted drugs in small-cell lung cancer[J].Transl Lung Cancer Res，2016，5（1）：51-70.

[3]顾伟国，余锋，聂珊琳，等.非小细胞肺癌术后EGFR-TKI靶向辅助治疗的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2018，23（12）：1131-1134.

[4]Redmond KL，Papafili A，Lawler M，et al.Overcoming resistance to targeted therapies in cancer[J].Semin Oncol，2015，42（6）：896-908.

[5]王晨，陈淑珍.非小细胞肺癌治疗药物EGFR-TKIs 获得性耐药机制的研究进展[J].2019，53（8）：1364-1371.

[6]韩睿，何勇.抗血管生成治疗在晚期NSCLC 的应用与进展[J].重庆医学，2018，47（15）：2064-2067.

[7]Larsen AK，Ouaret D，EI O，et al.Targeting EGFR and VEGF（R）pathway cross-talk in tumor survival and angiogenesis[J].Pharmacol Ther，2011，131（1）：80-90.

[8]翁克贵，蒋勇，王颖.贝伐珠单抗联合盐酸厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌EGFR 不同外显子突变的疗效分析[J].2017，34（7）：1019-1023.

[9]李萍，马薇，周荣.非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展[J].药学与临床研究，2017，25（2）：130-136.

[10]Otsuka K，Hata A，Takeshita J，et al.EGFR-TKI rechallenge with bevacizumab in EGFR-mutant non-small cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2015，76（4）：835-841.

[11]高映浩，侯恩存，甘川.非小细胞肺癌EGFR-TKI 获得性耐药后治疗策略的研究进展[J].现代肿瘤医学，2018，26（14）：2285-2289.

[12]Li HY，Takayama K，Wang S，et al.Addition of bevacizumab enhances antitumor activity of erlotinib against nonsmall cell lung cancer xenograft depending on VEGF expression[J].Cancer Chemother Pharmacol，2014，74（6）：1297-1305.

[13]Furugaki K，Fukumura J，Iwai T，et al.Impact of bevacizumab in combination with erlotinb on EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer xenograft models with T790M mutation or MET amplification[J].Int J Cancer，2016，138（4）：1024-1032.

[14]Masuda C，Yanagisawa M，Yorozu K，et al.Bevacizumab counteracts VEGF-dependent resistance to erlotinib in an EGFRmutated NSCLC xenograft model[J].Int J Oncol，2017，51（2）：425-434.

[15]Ciuleanu T，Tsai CM，Tsao CJ，et al.A phase Ⅱstudy of erlotinib in combination with bevacizumab versus chemotherapy plus bevacizumab in the first-line treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2013，82（2）：276-281.

[16]屈丽岩，康晓艳，宋霞.抗血管生成药物联合EGFR-TKI在晚期NSCLC 治疗中的应用[J].国际肿瘤学杂志，2017，44（1）：57-59.

[17]Kazushi Y，Yasuhide Y.Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations （JO25567）：an open-label，randomized，multicenter，phase Ⅱstudy[J].Transl Lung Cancer Res，2015，4（3）：217-219.

[18]Terufumi K，Takashi S，Makoto N，et al.Erlotinib plus bevacizumab phase Ⅱstudy in patients with advanced nonsmall-cell lung cancer （JO25567）：updated safety results[J].Drug Saf，2018，41（2）：229-237.

[19]Rosell R，Dafni U，Felip E，et al.Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations （BELIEF）：an international，multicentre，single-arm，phase 2 trial[J].Lancet Respir Med，2017，5（5）：435-444.

[20]李剑英，吴晓敏，何灵慧，等.EGFR-TKI 联合化疗治疗EGFR-TKI 获得性耐药的晚期非小细胞肺癌疗效分析[J].中国癌症杂志，2013，23（6）：462-466.

[21]史钟，范云.EGFR 敏感突变NSCLC患者的最佳治疗模式探讨[J].中国肺癌杂志，2015，18（2）：110-116.

[22]吴惠珍，邱学佳，段宝京，等.贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗NSCLC 疗效及安全性Meta分析[J].中华肿瘤防治杂志，2017，24（9）：637-643.

[23]Saito H，Fukuhara T，Furuya N，et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFRpositive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer （NEJ026）：interim analysis of an open-label，randomized，multicenter，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2019，20（5）：625-635.

[24]Yasuhiro C，Masatoshi K，Akihiro T，et al.Effect of erlotinib plus bevacizumab on brain metastases in patients with non-small cell lung cancer[J].Ann Transl Med，2018，6（20）：401-407.

[25]Sakata Y，Kawamura K，Shingu N，et al.Erlotinib plus bevacizumab as an effective treatment for leptomeningeal metastases from EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer，2016，99（6）：120-122.