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对于老年不适合强化疗的急性髓系白血病（AML）患者，去甲基化治疗是一种重要的选择[1]。目前此类药物主要包括地西他滨和阿扎胞苷，通过DNA甲基转移酶-1 的消耗、DNA 去甲基化和染色质重排起作用[2]。其中地西他滨主要通过直接作用于DNA 起作用[3]。鉴于此类药物的安全性和有效性，目前欧洲白血病网（ELN）诊疗指南[4]已将此类药物作为不适合强化疗AML 患者的重要推荐。虽然国际上推荐以年龄、重要器官合并症及体能状态等作为白血病患者是否适合化疗的参考指标，但目前并没有一个被广泛认可的标准来衡量一个患者是否适合化疗。本研究通过对比地西他滨联合小剂量化疗与地西他滨单药治疗老年中高危AML 的临床效果及不良反应，为老年AML治疗方案的选择提供相应的临床证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究方案经本院伦理委员会批准后，选取2016年6月～2019年6月鞍山市中心医院收治的64例初诊为急性中高危AML 老年患者作为研究对象，在患者与家属充分知情并签字同意参加本试验的情况下，根据随机数字表法将其分为地西他滨联合CHG 方案治疗组（32 例）与单药治疗组（32 例）。地西他滨联合CHG 方案治疗组中，男20 例，女12 例；年龄65～80 岁，平均（72.3±5.8）岁；中危患者18 例，高危患者14 例。单药治疗组中，有2 例中途放弃治疗，2例治疗期间自行转上级医院，可统计人数28 例，其中男18 例，女10 例；年龄65～91 岁，平均（75.0±6.7）岁；中危患者18 例，高危患者10 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①年龄＞65 岁的患者；②中、高危AML 患者。排除标准：①急性早幼粒细胞白血病或低危AML 的患者；②美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分＞3 分的患者。

1.2 方法

地西他滨联合CHG 方案治疗组采用地西他滨（江苏豪森药业有限公司，产品批号：181202）20 mg/（m2·d）联合CHG 方案化疗。地西他滨20 mg/（m2·d），连用5 d，第4 天起加用CHG 方案，具体为高三尖杉酯碱（HHT）（民生药业有限公司，产品批号1909299），1 mg/次，1 次/d，5%葡萄糖稀释后静脉滴注；阿糖胞苷（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20054695）10 mg/m2，1次/12 h，皮下注射；重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）（深圳未名新鹏生物医药有限公司，产品批号201807015），1 次/d，300 μg/次，皮下注射，3 种药物均使用14 d，休息14 d，以28 d 为1 疗程，共治疗1 个疗程，当患者外周血白细胞计数＞20×109/L 时停用G-CSF。

单药治疗组仅采用地西他滨单药治疗，剂量同地西他滨联合CHG 方案治疗组。两组患者均结合临床表现及血象给予输血、预防真菌感染、抗感染治疗。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者经1 个疗程治疗后的临床效果、血象恢复时间及不良反应发生情况。使用完全缓解、部分缓解及无效率作为疗效评价的指标；使用乏力、恶心呕吐、感染、肝功损害、便秘、疲劳、死亡等的发生率作为不良反应发生的指标。在患者接受治疗的第14天复查血常规、骨髓穿刺明确治疗效果，记录患者治疗期间的上述不良反应，并记录患者白细胞及血小板恢复时间。疗效评价参考第3 版《血液病诊断及疗效标准》[5]，具体内容如下。完全缓解为①临床无白血病细胞浸润所致的症状体征，生活正常或接近正常；②血象：血红蛋白≥100 g/L（男），或≥90 g/L（女）；中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血分类中无白血病细胞；③骨髓象：原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型、原幼单核细胞或原幼淋巴细胞≤5%，红细胞及巨核细胞系正常。部分缓解的定义为骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型（5%＜原幼单核细胞或原幼淋巴细胞≤20%）或临床、血象中有1 项未达完全缓解标准。无效的定义为治疗后未能达部分缓解者。治疗总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用R3.4.3 软件对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验，当计数资料存在一个理论数＜5，则用Fisher 确切概率法检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗总有效率的比较

两组患者的治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

2.2 两组患者外周血象恢复时间的比较

两组患者的白细胞、血小板恢复时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者外周血象恢复时间的比较（d，

±s）

2.3 两组患者不良反应发生情况的比较

地西他滨联合CHG 方案治疗组患者的感染发生率高于单药治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组患者的肝功损害、恶心呕吐、便秘、疲劳发生率及死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

3 讨论

AML 主要发生于老年人，初次诊断的中位年龄为68 岁，大于57.4%的新诊断患者年龄大于65 岁[6]。目前国际上老年AML 的治疗方案主要分为高强度治疗方案及低强度治疗方案，后者主要包括：去甲基化治疗、低剂量阿糖胞苷化疗、抗CD33 单抗Gemtuzumab Ozogamicin 以及IDH1、IDH2 抑制剂[7]靶向治疗。对于不适合强化疗的老年患者，治疗的主要目标为减轻临床症状、控制疾病进展、改善生活质量及延长生存时间，目前国内可供选择的药物主要为去甲基化药物地西他滨。地西他滨单药的推荐使用方式为20 mg/（m2·d），连续使用5 d 或10 d，每28 天为1 个疗程，然而最近一项临床随机对照研究显示，对于＞60 岁的新发老年AML，5 d 方案及10 d 方案治疗总有效率和总生存期方面并无明显差异（P＞0.05）[8]。地西他滨联合小剂量化疗药物治疗老年AML，国内也有很多尝试[9-11]，但联合用药与单药治疗方案相比是否能取得更好的治疗总有效率及生存期不得而知。本研究结果显示，治疗1 疗程后地西他滨联合CHG 方案治疗组与单药治疗组的治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。因观察时间较短，其后续总体生存期是否存在差异尚不可知。

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

“-”表示无数据，采用Fisher 精确概率法检验

国外相关研究显示，对于老年高危AML 患者采用地西他滨的治疗相关副作用发生率较低（＜10%）[12]，主要包括血液系统相关副作用及胃肠道反应，前者主要包括骨髓抑制、感染、出血等[13]。如若发生T＞38.5℃伴中性粒细胞＜1000/μl、需要积极治疗的活动性感染（包括病毒、细菌、真菌感染）、不能控制的出血等不良反应，建议最佳策略是延长地西他滨的使用时间间隔而非减量使用[14]。胃肠道反应主要包括轻中度恶心、呕吐、腹泻及便秘[15]，因临床症状较轻，只需对症处理即可好转。本研究结果显示，在诊断后的首次治疗过程中，地西他滨联合CHG 方案治疗组的感染发生率高于单药治疗组（P＜0.05），其余不良反应的发生率未见明显差异（P＞0.05）。

对于新发老年AML 的去甲基化治疗，目前国际上建议至少4～6 个疗程后再判断疗效[16]。老年AML 的治疗目标并非追求完全缓解，疾病的长期稳定（＞6 个疗程）仍能使此类不适合化疗患者的总生存期获益[16]，因此建议持续使用去甲基化药物，除非发生不能耐受副作用或疾病进展。一旦去甲基化药物治疗过程中疾病发生进展，预后通常较差，总生存期＜6 个月[17]。因基层医院患者的依从性较差，本研究只统计了1 个疗程的治疗效果及不良反应，未发现去甲基化联合小剂量化疗能使高龄中高危AML 患者获益，但有增加患者首次治疗过程中感染发生率的风险，因此对于基层经济欠发达地区不建议去甲基化药物联合化疗。联合化疗与去甲基化药物单药治疗相比其远期疗效及副作用是否存在明显差异尚待进一步研究。

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