难治性抑郁症是临床常见的精神类疾病，在抑郁症患者中的比例高。患者常表现为持续性情绪低落、兴趣下降、伴睡眠节律紊乱，10%～15%的患者出现自杀倾向，严重影响患者的生命安全[1]。难治性抑郁症对传统单胺机制抗抑郁药物不敏感，治疗效果不佳，且常规抗抑郁药物会破坏患者的生物节律，导致患者睡眠不佳、出现体重变化，影响患者的治疗效果[2-3]。阿戈美拉汀（Agomelatine）是一种非单胺能机制的抗抑郁药，具有调节生物节律紊乱的作用[4]。文拉法辛是一种去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂，与传统单胺能机制抗抑郁药及阿戈美拉汀不同，文拉法辛的药效和药代动力学特征及精神药理学特征独特，已成为抗抑郁药研究的热点[5-6]。本研究选取深圳市康宁医院情感障碍科收治的82 例难治性抑郁症患者作为研究对象，探讨不同剂量文拉法辛与阿戈美拉汀联合应用治疗难治性抑郁症的临床效果，旨在指导临床，现报道如下。

选取2016年4月～2018年3月深圳市康宁医院情感障碍科收治的82 例难治性抑郁症患者作为研究对象。纳入标准：①患者均符合中华医学会精神病学分会颁布的中国精神疾病分类与诊断标准第三版（CCMD-3）关于难治性抑郁症的诊断标准[7]；②患者的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分≥18 分； ③患者及家属均知晓本研究情况并签署知情同意书。排除标准：①器质性精神障碍、癫痫、认知障碍患者；②对本研究药物过敏患者；③妊娠期或哺乳期妇女；④存在严重心、脑血管及其他系统功能障碍、难以耐受治疗患者。

采用随机数字分组法将其分为观察组和对照组，每组各41 例。观察组中，男15 例，女26 例；年龄26～61 岁，平均（41.81±4.28）岁；病程8 个月～7年，平均（3.89±1.27）年。对照组中，男14 例，女27 例；年龄23～60 岁，平均（40.32±4.17）岁；病程7 个月～6年，平均（4.11±1.38）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意。

治疗前，两组患者均进行1 周药物清洗，停用之前服用的抗抑郁药物。药物清洗期结束后，均服用阿戈美拉汀片（江苏豪森药业集团有限公司，批号150702，规格：25 mg×14 片），用药方式：口服，剂量：1片/次，1 次/d，晨间顿服。

两组患者均服用盐酸文拉法辛缓释胶囊[Pfizer Ireland Pharmaceuticals（爱尔兰）（惠氏制药有限公司分装），批号B14201170744，规格：75 mg×14 片]，用药方式：口服。对照组患者的用药剂量：起始75 mg/d，根据患的疗效，可增加至100～150 mg/d；观察组患者的用药剂量：起始150 mg/d，治疗1 周后根据患者的疗效及不良反应，在患者可耐受范围内增加至225～300 mg/d，治疗5 周后在原有剂量上减半，维持药物剂量≤150mg/d，继续治疗1 周。

两组患者均行7 周治疗后评价疗效。

①比较两组患者疗效； ③比较两组患者头痛、心悸、头晕、恶心、嗜睡、便秘等不良反应发生率。

疗效评价标准： 根据患者的HAMD 评分减分率及抑郁症状、体征变化情况评价疗效。HAMD 评分减分率=（初次评分-末次评分）/初次评分×100%。痊愈：患者的HAMD 评分减分率＞75%，基本没有抑郁症状、体征，停止用药后病情无复发；显效：50%＜HAMD评分减分率≤75%，患者的抑郁症状、体征明显改善；有效：25%＜HAMD 评分减分率≤50%，患者的抑郁症状、体征有所改善； 无效： 患者的HAMD 评分减分率≤25%，抑郁症状、体征无明显改善或加重。治疗总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%[8]。

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

治疗后，观察组患者的治疗总有效率为92.68%，高于对照组的65.85%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗总有效率的比较[n（%）]

观察组患者的不良反应总发生率为14.64%，与对照组的12.20%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

研究表明，去甲肾上腺素和五-羟色胺分泌及受体功能异常是抑郁症的重要发病机制[9]。因此，外源性补充5-羟色胺及去甲肾上腺素，能够有效治疗抑郁症。部分患者通过多种常规抗抑郁药物足量、全程治疗，效果改善不明显，称为难治性抑郁症[10]。临床对难治性抑郁症的定义并不明确，是针对治疗抑郁症的结果提出的，指患者经过系统治疗，但未获得满意疗效。目前难治性抑郁症在抑郁症患者中的比例高达30%以上，成为临床的严重考验。近年来难治性抑郁症的发病率呈上升趋势，已成为威胁人类健康的重要疾病之一。

表2 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

阿戈美拉汀是褪黑激素萘类衍生物，是一种褪黑激素MT1、MT2 受体激动剂，及5-羟色胺受体5-HT2C拮抗剂。通过褪黑激素MT1、MT2 受体激动剂的作用，AGM 能够影响褪黑激素信号通路，同步化生物节律，缓解抑郁症患者生物节律紊乱带来的睡眠困扰[11]。还能够通过阻断5-HT2C 受体与5-羟色胺的结合，能够增强中枢去甲肾上腺素和多巴胺的神经传递，提高治疗效果。两种药理作用协同，能够改善患者睡眠结构，减少抑郁症引起的夜间睡眠不足、白天困倦，提高患者生活质量。文拉法辛是近年来我国研究的新型抗抑郁药，与传统抗抑郁药抑制5-羟色胺受体的药理机制不同，文拉法辛能够抑制突触前膜对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，从而增加突触间隙5-羟色胺和去甲肾上腺素水平，增强激素作用，实现抗抑郁目的[12-14]。不同剂量的文拉法辛进入机体后对突触前膜5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取能力的抑制作用不同，导致发挥的药理作用不同，且加大文拉法辛使用剂量后是否加重机体不良反应也存在争议。本研究结果提示，治疗后，观察组患者的治疗总有效率为92.68%，高于对照组的65.85%，差异有统计学意义（P＜0.05）。邓越峰[15]比较了不同剂量文拉法辛与阿戈美拉汀治疗难治性抑郁症的效果，认为患者采用150～300 mg/d文拉法辛治疗的效果明显优于75～150 mg/d，与本研究结果一致。文拉法辛剂量的增加，有利于提高突触前膜对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取能力，增强5-羟色胺和去甲肾上腺素作用水平，提高疗效。同时本研究结果提示，观察组患者的头痛、心悸、头晕、恶心、嗜睡、便秘等不良反应总发生率为14.64%，与对照组的12.20%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示采用150～300 mg/d 文拉法辛治疗时，不会增加患者药物不良反应的风险，治疗安全性较高，在服药过程中需要注意到患者的临床表现，及时减量。

综上所述，根据患者的治疗情况，在治疗过程中将文拉法辛剂量控制在150～300 mg/d 范围，并尽量增加剂量，联合阿戈美拉汀治疗难治性抑郁症，效果显著，且不增加药物的良反应风险，治疗安全性高，值得在临床推广应用。

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Clinical effect of different doses of Venlafaxine combined with Agomelatine in the treatment of refractory depression

JI Er-ni1 ZHU Lian2 CAI Lu-yao1
1.Department of Affective Disorders,Kangning Hospital of Shenzhen City,Guangdong Province,Shenzhen 518120,China; 2.Department of Medical Affairs,Kangning Hospital of Shenzhen City,Guangdong Province,Shenzhen 518120,China

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of different doses of Venlafaxine and Agomelatine in the treatment of refractory depression.Methods A total of 82 patients with refractory depression who were admitted to the Department of Affective Disorders in Kangning Hospital of Shenzhen City from April 2016 to March 2018 were selected as study subjects.The patients were divided into observation group and control group,with 41 cases in each group.Patients in both groups were treated with Agomelatine Tablets after 1 week of drug washing.On this basis,patients in the control group were treated with Venlafaxine at 75-150 mg/d,while patients in the observation group were treated with Venlafaxine at 150-300 mg/d.After 7 weeks of treatment,the efficacy and incidence of adverse reactions such as headache,palpitations,dizziness,nausea,drowsiness and constipation were compared between the two groups.Results After treatment,the total effective rate of the observation group was 92.68%,which was higher than that of the control group (65.85%),the difference was statistically significant (P＜0.05).The total incidence of adverse reactions such as headache,palpitations,dizziness,nausea,lethargy,and constipation in the observation group was 14.64%,compared with the control group (12.20%),the difference was not statistically significant (P＞0.05).Conclusion According to the patients′ treatment,the dose of Venlafaxine is controlled in the range of 150-300 mg/d during the treatment,and the dose is increased as much as possible.In combination with Agomelatine in the treatment of refractory depression,the curative effect is remarkable,and the drug risk of adverse reactions is not increased,with high therapeutic safety，which is worthy of clinical application.

[Key words] Venlafaxine; Agomelatine; Refractory depression; Efficacy

[中图分类号] R749

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2020）1（a）-0070-03

（收稿日期：2019-03-22 本文编辑：孟庆卿）