Article Info

众多试验显示，应用替格瑞洛较氯吡格雷获益更多，推测可能存在替格瑞洛较氯吡格雷具有更好的抗血小板聚集疗效[1-3]。血小板二磷酸腺苷（adenosine phosphate，ADP）抑制率代表服用抗血小板聚集药物的疗效[4-6]。血小板抑制与患者预后（platelet inhibition and patient outcomes，PLATO）试验[7]显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，有效降低急性冠脉综合征患者的复合终点事件及心血管死亡风险，并明显改善预后。Winter 等[8]研究了ST 段抬高型心肌梗死患者分别服用氯吡格雷与替格瑞洛，结果显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可改善心肌灌注，降低接受心脏冠脉支架的ST段抬高型心肌梗死患者的心血管事件发生率，出血事件却没有明显增加。本研究旨在探讨急性冠脉综合征患者氯吡格雷更换为替格瑞洛抗血小板聚集疗效的前后对比，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4～11月北京大学国际医院收治的31 例急性冠脉综合征患者作为研究对象，男21 例，女10 例；吸烟18 例（58.1%），高血压26 例（83.9%），糖尿病12 例（38.7%）。将氯吡格雷更换为替格瑞洛后行血栓弹力图ADP 抑制率检测，按照该检测的采血时间点距离最后1 次服用氯吡格雷的时间间隔分为三组，第一组（24～＜36 h），第二组（36 h～＜96 h），第三组（≥96 h）。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①急性冠脉综合征住院患者；②所有患者均对本研究知情同意；③所有患者均在氯吡格雷治疗后接受血栓弹力图ADP 抑制率检测，然后停用氯吡格雷替换为替格瑞洛治疗24 h 以上再次检测血栓弹力图ADP 抑制率； ④病历资料完整者。排除标准：①血小板计数＞400×109/L 或＜100×109/L 者；②阿司匹林或氯吡格雷使用禁忌证者；③严重肝脏疾病或凝血功能异常者；④严重贫血、感染或甲状腺功能亢进等疾病者。

1.2 方法

收集所有患者的年龄、性别、体重、吸烟、高血压史和糖尿病史，口服氯吡格雷更换为替格瑞洛后是否新出现胸闷及出血并发症等基本信息。

所有患者均于入院当天给予氯吡格雷（商品名：波立维，赛诺菲公司，批号：8A823）顿服300 mg 或75 mg 1 次/d，至少4 d，此后规律75 mg/d 继续口服。氯吡格雷＞12 h 的累积剂量达300 mg 后，行第1 次血栓弹力图ADP 抑制率检测，得出A 阶段血栓弹力图ADP 抑制率。在完成第1 次血栓弹力图ADP 抑制率检测后，31 例患者均于采血检测当天服用最后1 次氯吡格雷后停用氯吡格雷，并于当天给予替格瑞洛（商品名：倍林达，阿斯利康公司，批号：TEAK1904162）180 mg 顿服，此后规律每12 小时90 mg 继续口服。距离替格瑞洛顿服180 mg 至少10 h 后行血栓弹力图ADP 抑制率的第2 次检测，得出B 阶段血栓弹力图ADP 抑制率，同时控制血栓弹力图ADP 抑制率的第2 次检测采血，距离最后1 次服用氯吡格雷至少＞24 h，平均99.7 h。

血栓弹力图ADP 抑制率的检测方法：使用TEG5000 型凝血分析仪（美国Haemonetics 公司），试剂包括高岭土（含15% Kadin 液，批号：1113004）、激活剂（批号：P1HC1650）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA，批号：P3HA1390）和ADP（批号：P2HD1520），均为美国Haemonetics 公司产品。所有患者抽取静脉血，置于含3.13%枸橼酸钠中进行检测。

CYP2C19 基因型检测方法：采集患者静脉血2 ml（EDTA—K2 抗凝），使用天根血液基因组DNA 提取试剂盒（TIANampBloodDNAKit DP318）（武汉友芝友医疗科技股份有限公司，批号：18032808）提取血液基因组DNA。应用Light Cycler cobas z480 仪器（美国罗氏公司）检测，采用人类CYP2C19 基因检测试剂盒（武汉友芝友医疗科技股份有限公司，批号：18030703），根据试剂盒说明书进行操作。

1.3 观察指标及评价标准

比较三组的一般资料和A、B 阶段血栓弹力图ADP 抑制率，并对其中24 例患者行CYP2C19 基因型检测。结果判定：以ADP 诱导的血小板抑制率＜30%为氯吡格雷低反应，≥30%定义为氯吡格雷正常反应。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0 分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（

±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用t 检验；不符合正态分布者转换为正态分布后进行统计学分析；计数资料以率表示，采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 31 例患者的不良反应情况

31 例患者更换为替格瑞洛后出现胸闷6 例（19.4%）；其中3 例出现胸闷后继续服用替格瑞洛48 h后停药，停药12 h 后胸闷消失；1 例出现胸闷后继续服用替格瑞洛72 h 后停药，停药12 h 后胸闷消失；1例出现胸闷后继续服用替格瑞洛120 h 后停药，停药12 h 后胸闷消失；1 例未停药，144 h 后胸闷症状自行消失。

31 例患者中发生消化道出血1 例，为结肠癌患者，在由氯吡格雷更换为替格瑞洛后原消化道出血明显加重（由服用氯吡格雷时的便潜血阳性变为黑便，但血红蛋白未见明显下降），再次由替格瑞洛改为氯吡格雷服用6 d 后检测血栓弹力图ADP 抑制率，由服用替格瑞洛时的58.6%降至服用氯吡格雷后的25.9%，其余患者未发生消化道出血。

2.2 三组患者一般资料和A、B 阶段血栓弹力图ADP抑制率的比较

三组患者的年龄、男性占比、体重、吸烟、高血压史、糖尿病史、A 阶段血栓弹力图ADP 抑制率及B 阶段血栓弹力图ADP 抑制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；三组患者B 阶段的血栓弹力图ADP 抑制率均高于本组A 阶段血栓弹力图ADP 抑制率，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.3 A、B 两阶段血栓弹力图ADP 抑制率检测结果

31 例患者整体B 阶段的血栓弹力图ADP 抑制率为（75.1±21.3）%，高于A 阶段的（37.8±24.6）%，差异有统计学意义（t=9.035，P＜0.001）。但B 阶段的血栓弹力图ADP 抑制率中存在1 例ADP 抑制率为25.6%（服用替格瑞洛后ADP 抑制率＜30%），为避免检测有误，当天再次给予该患者复查ADP 抑制率为19.1%。

表1 三组患者一般资料和A、B 阶段血栓弹力图ADP 抑制率的比较

B 阶段血栓弹力图ADP 抑制率与本组A 阶段血栓弹力图ADP 抑制率比较，*P＜0.05

2.4 24 例患者CYP2C19 基因型检测结果

31 例患者中24 例行CYP2C19 基因型检测：（CYP2C19*1/*1）正常代谢型患者17 例，17 例中有10 例服用氯吡格雷后ADP 抑制率＜30%，发生率为58.8%，但这10 例患者更换为替格瑞洛后ADP 抑制率有9 例升至50%以上，有1 例更换为替格瑞洛前ADP 抑制率为26.3%，换为替格瑞洛后ADP 抑制率为25.6%，为避免检测有误，当天再次给予该患者复查ADP 抑制率为19.1%。

3 讨论

氯吡格雷和替格瑞洛是目前临床中广泛应用的两种抗血小板聚集药物。由于个体之间存在不同CYP2C19 基因型，人群中广泛存在氯吡格雷抵抗，使得在发生氯吡格雷抵抗时急需一种可以替代的药物。PLATO 试验[7]显示，替格瑞洛较氯吡格雷在急性冠脉综合征方面有更优的治疗效果，但是同时也看到替格瑞洛较氯吡格雷存在着例如胸闷等更明显的副作用，两种药物各有优缺点。

众多研究[9-14]显示，与氯吡格雷治疗相比，替格瑞洛治疗对氯吡格雷抵抗和非抵抗者血小板抑制作用更强。同时许晶晶等[15]研究显示，替格瑞洛的抗血小板作用强于氯比格雷，且这一作用不受CYP2C19 基因突变的影响。本研究为明确这种后者高于前者的现象是否与停用氯吡格雷的时间相关，将氯吡格雷更换为替格瑞洛后行血栓弹力图ADP 抑制率检测，按照该检测的采血时间点距离最后1 次服用氯吡格雷的时间间隔分为三组，三组患者的年龄、男性占比、体重、吸烟、高血压史、糖尿病史、A 阶段血栓弹力图ADP 抑制率及B 阶段血栓弹力图ADP 抑制率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），三组患者B 阶段的血栓弹力图ADP 抑制率均高于本组A 阶段血栓弹力图ADP 抑制率，差异有统计学意义（P＜0.05），提示替格瑞洛较氯吡格雷具有更强的抗血小板聚集疗效。

RESPOND 研究[10]显示，将氯吡格雷更换为替格瑞洛可以获得抗血小板聚集疗效的升高。RESPOND研究与本研究均通过对血小板抑制率检测来得出结论，但RESPOND 研究的氯吡格雷更换为替格瑞洛药物转换时间点定位14 d，本研究时间点定为氯吡格雷累积剂量300 mg 后至少＞12 h 即可进行转换，且替格瑞洛服用后的第2 次检测距离最后一次口服氯吡格雷并停用给出了明确、具体的时间。本研究结论与RESPOND 研究基本一致，替格瑞洛较氯吡格雷具有更强的抗血小板聚集疗效，且在实验方法和数据上是对RESPOND 研究的进一步支持和补充。

Jariwala 等[23]报道了1 例应用阿司匹林及替格瑞洛同时服用，依然发生支架内血栓的病例。服用替格瑞洛也要警惕极少数患者可能存在ADP 抑制率＜30%，本试验中有1 例患者应用替格瑞洛后ADP 抑制率仍＜30%，除外检测误差，具体原因不详，替格瑞洛应用后ADP 抑制率仍＜30%的原因需进一步研究。本研究结果提示，部分患者由一开始服用氯吡格雷更换为替格瑞洛后，抗血小板聚集的疗效明显下降，与Kumar 等[16-17]的研究结论一致。本研究为进一步明确CYP2C19 基因型是否对将氯吡格雷更换为替格瑞洛后行血栓弹力图ADP 抑制率检测的结果有影响，31例患者中有24 例行CYP2C19 基因型检测，其中（CYP2C19*1/*1）正常代谢型患者17 例，17 例中有10 例服用氯吡格雷后ADP 抑制率＜30%，将10 例患者更换为替格瑞洛后ADP 抑制率有9 例升至50%以上。推测替格瑞洛的良好抗血小板聚集疗效，不受CYP2C19 基因型影响。

诸多研究显示，服用替格瑞洛可能会产生胸闷的症状，主要与服用替格瑞洛后血中腺苷含量升高有关，建议如发生难以耐受的胸闷可考虑停药，如存在氯吡格雷抵抗即使症状重也建议继续用药，有可能胸闷症状也会逐渐耐受消失[18-19]。本研究中，患者更换为替格瑞洛后有较高比例的胸闷发生，部分导致停药，但停药12 h 后胸闷消失，能耐受胸闷症状的患者可继续服用替格瑞洛，胸闷症状也可在接下来的时间里自行消失。

本研究结果提示，替格瑞洛同氯吡格雷相比未看到有出血并发症的增多，有1 例患者发生了消化道出血，与消化道结肠癌有关，且应用氯吡格雷亦有消化道出血，其余患者均未出现出血的并发症，替格瑞洛具有较高的出血安全性，但是如果已经应用氯吡格雷出现消化道出血，更换为替格瑞洛继续服用可能会使消化道出血进一步加重。目前，患者由氯吡格雷更换为替格瑞洛口服的相关研究较少报道，本研究着重阐述了患者由氯吡格雷更换为替格瑞洛口服前后抗血小板聚集疗效的改变，为日后相关研究提供参考。

综上所述，氯吡格雷更换为替格瑞洛具有更好的抗血小板聚集疗效，急性冠脉综合征患者服用替格瑞洛具有更好的抗血小板聚集的疗效，即使是基因正常代谢型的患者也可能存在氯吡格雷抵抗，更换为替格瑞洛后抗血小板聚集疗效好转。这种更好的抗血小板聚集疗效，可以降低急性冠状动脉综合征患者复合终点事件及心血管死亡风险，并明显改善预后[20-23]。本研究的患者数量有限，在实验方法上是对其他研究的补充。替格瑞洛与氯吡格雷相比，上市时间短，胸闷、出血等副作用明显，权衡替格瑞洛与氯吡格雷的优劣，如何选择抗血小板聚集药物仍需长时间、进一步大规模的临床试验数据支持。

[参考文献]

[1]Hiatt WR，Fowkes FG，Heizer G，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in symptomatic peripheral artery disease[J].N Engl J Med，2017，376（1）：32-40.

[2]Nanarskas JJ，Montoya TN.Switching from ticagrelor or prasugrel to clopidogrel[J].Cardiol Rev，2018，26（2）：107-111.

[3]Sahlén A，Varenhorst C，Lagerqvist B，et al.Outcomes in patients treated with ticagrelor or clopidogrel after acute myocardial infarction：experiences from SWEDEHEART registry[J].Eur Heart J，2016，37（44）：3335-3342.

[4]Ferguson LP，Duong P，Pearce KF，et al.Monitoring of antiplatelet therapy in children on ventricular assist device support：comparison of multiplate and thromboelastography platelet mapping[J].ASAIO J，2019，65（1）：84-93.

[5]Liu J，Nie XY，Zhang Y，et al.CYP2C19*2 and other allelic variants affecting platelet response to clopidogrel tested by thrombelastography in patients with acute coronary syndrome[J].Chin Med J （Engl），2015，128（16）：2183-2188.

[6]Fu Z，Dong W，Shen M，et al.Relationship between hyporesponsiveness to clopidogrel measured by thrombelastography and in stent restenosis in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J].Clin Biochem，2014，47（16-17）：197-202.

[7]Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute comnary syndmmes[J].N Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

[8]Winter JL，Lindegjeld DS，Veas N，et al.Angiographic and electrocardiographic parameters of myocardial reperfusion in angioplasty of patients with ST elevation acute myocardial infarction loaded with ticagrelor or clopidogrel （MICAMITICLO trial）[J].Cardiovasc Revasc Med，2014，15（5）：284-288.

[9]Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies：the RESPOND study[J].Circulation，2010，12l（10）：1188-1199.

[10]Kim C，Shin DH，Hong SJ，et al.One-year clinical outcomes of ticagrelor compared with clopidogrel after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction：from Korean health insurance review and assessment data[J].J Cardiol，2019，73（3）：191-197.

[11]Zhao HL，Chen XH.Ticagrelor versus clopidogrel in high bleeding risk patients with acute coronary syndromes treated with drug-eluting stents[J].Int J Cardiol，2019，279：56.

[12]Chan HW，Kim HJ，Yoo JS，et al.Clopidogrel versus Ticagrelor for secondary prevention after coronary artery bypass grafting[J].J Clin Med，2019，8（1）：E104.

[13]Wang D，Yand XH，Zhang JD，et al.Compared efficacy of clopidogrel and ticagrelor in treating acute coronary syndrome：a meta-analysis[J].BMC Cardiovasc Disord，2018，18（1）：217.

[14]陈明志.替格瑞洛在老年心肌梗死急诊冠状动脉介入治疗中的作用研究[J].中国当代医药，2015，22（36）：79-81.

[15]许晶晶，唐晓芳，宋莹，等.急性心肌梗死行急诊冠状动脉介入治疗患者CYP2C19 基因多态性对抗血小板药物作用的影响[J].中华心血管杂志，2017，45（2）：116-120.

[16]Kumar V，Kumari K，Talwar KK，et al.Clinical safety profile of ticagrelor compared to clopidogrel in 1208 patients：real world evidence[J].Egypt Heart J，2018，70（4）：375-378.

[17]Jiang Z，Zhang R，Sun M，et al.Effect of clopidogrel vs ticagrelor on platelet aggregation and inflammation markers after percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction[J].Can J Cardiol，2018，34（12）：1606-1612.

[18]Dayoub EJ，Nathan AS，Khatana SAM，et al.Use of prasugrel and ticagrelor in stable ischemic heart disease after percutaneous coronary intervention，2009-2016[J].Circ Cardiovasc Interv，2019，12（1）：e007434.

[19]Liu L，Liao H，Zhong S，et al.Effects of switching ticagrelor to clopidogrel on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome[J].Medicine（Baltimore），2018，97（48）：e13381.

[20]Gao CZ，Ma QQ，Wu J，et al.Comparison of the effects of ticagrelor and clopidogrel on inflammatory factors，vascular endothelium functions and short-term prognosis in patients with acute st-segment elevation myocardial infarction undergoing emergency percutaneous coronary intervention：a pilot study[J].Cell Physiol Biochem，2018，48（1）：385-396.

[21]Kim C，Kim BK，Hong SJ，et al.Randomized comparison of strut coverage between ticagrelor and clopidogrel in acute myocardial infarction at 3-month optical coherence tomography[J].Yonsei Med J，2018，59（5）：624-632.

[22]Dehghani P，Lavoie A，Lavi S，et al.Effects of ticagrelor versus clopidogrel on platelet function in fibrinolytic-treated STEMI patients undergoing early PCI[J].Am Heart J，2017，192：105-112.

[23]Jariwala P，Bhatia H，Kumar EAP.Sub-acute stent thrombosis secondary to ticagrelor resistance-Myth or reality[J].Indian Heart J，2017，69（6）：804-806.