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肺癌是常见的恶性肿瘤，在过去的3年，大部分癌症的生存率稳步提高，但肺癌的5年相对生存率进展缓慢，目前是18%[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%以上[2]。其治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等，早中期患者首选手术治疗。术后辅助放化疗可明显延长生存期，但存在明显的毒副反应，其疗效也已经进入平台期。2009年Szymanowska 等[3]主导的吉非替尼的研究开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门。分子靶向治疗可有效延长特定肺癌的生存时间，经过2000～2004年及2010～2014年两个时期，肺癌5年生存率有所提升。靶向治疗较传统的细胞毒性药物，可更加精确的作用于肿瘤细胞，靶向药物的应用显著延长无病生存期（disease free survival，DFS），降低肿瘤复发风险，但靶向治疗仍存在获得性耐药和腹泻、皮疹等副作用，辅助中药治疗可明显延缓靶向药物耐药时间，减少靶向治疗的毒副反应，使患者顺利完成靶向治疗。现就近年中医药用于肺癌靶向治疗期间的临床研究进展作一综述，现报道如下。

1 NSCLC 靶向治疗研究进展

1.1 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗肺癌

EGFR 基因是NSCLC 中最常见的驱动基因之一。PIONEER 研究显示，51.4%未经选择的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR 敏感突变，在不吸烟腺癌患者中高达60%[4]。EGFR-TKI 第一代药物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。2009年Szymanowska 等[3]主导的一项大型国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究报道，主要终点为无进展生存期；该IPASS 研究指出，对于EGFR 基因敏感突变的NSCLC 患者，一线应用吉非替尼的无进展生存期(PFS)显著优于一线应用卡铂联合紫杉醇的患者，两组PFS 分别为9.8 和6.4 个月（HR=0.48，P＜0.001），吉非替尼组的客观缓解率（ORR）也显著提高，耐受性良好，生命质量显著改善，但两组的总生存期没有差异，可能与较高比例的患者后续接受交叉治疗或其他有效治疗有关。这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究，开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门。

第一代EGFR-TKI 对常见突变（外显子19 缺失或21L858R 取代突变）疗效好，对少见突变疗效欠佳。Kobayashi 等[5]的研究表明其对外显子20 中A763-Y764insFQEA 是有效的，ORR 达86%。虽然一代EGFR-TKI 药物疗效显著，但仍不可避免的会出现耐药的情况。EGFR-TKI 第二代药物与酪氨酸激酶结合是不可逆的，主要包括阿法替尼和达克替尼。第二代EGFR-TKI 疗效略优于第一代EGFR-TKI，特别是延长长期生存率的趋势[6]。

第一代EGFR-TKI 较传统化疗给突变患者带来ORR 及PFS 突破性的进步，但中位PFS 大约为8～14个月，之后会产生耐药，总生存期（OS）也未见延长[7]。目前研究指出耐药机制主要涉及以下方面：EGFR 二次突变；Met 基因扩增；HER2 基因扩增；EGFR 下游信号分子活化；旁路激活；表型转化等[8]。其中，T790M 突变是EGFR-TKI 获得性耐药最常见的机制，应用EGFR-TKI 治疗出现获得性耐药的患者中50%可检测到T790M 的突变[9]。针对耐药机制的研究，第三代EGFR-TKI 药物应运而生，奥希替尼Osimertinib（AZD9291）是第三代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR 敏感突变和T790M 耐药突变均有更好的作用。关于奥希替尼在T790M 突变的东亚晚期NSCLC患者的Ⅱ期开放性研究[10]指出，截至2016年3月4日，共入组171 例患者，最常见的不良事件（AE）发生率以及≥3 级以上不良反应（AE）发生率分别为腹泻（29%，0）、皮疹和痤疮（20%，0）、皮肤干燥（17%，1%），3 例患者报道有间质性肺病。

位于EGFR 酪氨酸激酶结构域的C797S 突变被认为是针对T790M 突变的第三代EGFR 不可逆抑制剂的主要耐药机制。针对耐药机制衍生了第四代EGFR 抑制剂EAI045，EAI045 对于具有二聚体缺陷的EGFR 突变有更强的活性，当与西妥昔单抗联合，可以显著抑制具有L585R/T790M 突变的Ba/F3 细胞系的增值[11]。该药目前尚未上市，在NSCLC 患者的治疗有效性和安全性上尚需进一步的临床研究证实。分子靶向治疗可有效的延长特定肺癌的生存时间，但靶向治疗仍存在获得性耐药和腹泻、皮疹等副作用。

1.2 间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（ALKTKI）治疗肺癌

ALK 基因重排是NSCLC 中新的肿瘤驱动基因[12]。针对ALK 融合基因的小分子抑制剂克唑替尼（Crizotinib）是一种ATP 竞争性TKI。2013年我国国家食品药品监督管理总局（china food and drug administration，CFDA）批准克唑替尼用于治疗局部晚期或转移性ALK 阳性非小细胞肺癌患者。2016年美国临床肿瘤学会（american society of clinical oncology，ASCO）公布了PROFILE1014 的结论，克唑替尼组与化疗组ORR分别为88%和46%（P＜0.01），PFS 分别为11.1 个月和6.8 个月（P＜0.01）[13]。

虽然一代ALK-TKI 药物疗效显著，初始反应良好，但大部分患者在治疗1年内耐药出现疾病复发，被称为获得性耐药[14]。获得性耐药机制大体可分为两类。第一类包括遗传靶点基因变异，如ALK 突变或基因扩增；第二种耐药机制为其他ALK 相关信号通路的激活。第二代ALK 抑制剂主要包括LDK378、CH5424802、AP26113，LDK378（Ceritinib）对ALK 选择性更高。2014年ASCO 大会报道了在克唑替尼治疗ALK 阳性的晚期NSCLC 患者疾病进展后，Ceritinib 治疗的有效率可达到55%～70%，PFS 可达6.9个月～7 个月，Ceritinib 治疗也可显示出较强的脑部抗肿瘤活性[15]。

尽管初始反应疗效显著，但大部分患者会发生获得性耐药，分析ALK 耐药机制并进一步改进治疗策略可能克服耐药的发生，新的强效ALK 抑制剂和HSP90 抑制剂在这方面均具有一定活性。关键的问题包括如何选择这些药物、如何制定最优的治疗方案、怎样更好的联合用药并减少毒性等，从而在ALK 阳性的NSCLC 患者中达到长期的疾病控制[16]。关于靶向治疗获得性耐药的方法，一方面可以通过分析其耐药机制并升级靶向治疗药物来克服；另一方面可以探究其他治疗措施来延缓获得性耐药的发生时间。

1.3 其他靶点及抑制剂

其他靶点及抑制剂如：ROS1 融合基因及抑制剂、RAS 突变及抑制剂、C-MET 扩增及抑制剂等尚在临床试验或临床研究阶段[17]。ROS1 融合是继EGFR 突变、ALK 融合之后又一明确的NSCLC 驱动基因，ROS1 突变只占NSCLC 的1%～2%左右，FDA 2016年批准克唑替尼用于ROS1 阳性的转移性NSCLC 患者治疗。Wu 等[18]通过对127 名带有ROS1 突变基因患者采用克唑替尼进行精准治疗，IRR 评价的ORR 为71.7%（95%CI，63.0%-79.3%），其中17例实现了完全缓解（CR），74 例达到部分缓解（PR），PFS 达15.9 个月。该项研究为ROS1 肺癌的靶向治疗补充了有力的证据。

随着分子检测技术的不断发展，NSCLC 组织中突变分子结构和扩增基因的不断发现，越来越多的NSCLC 分子靶点被证明有临床意义。相关基因抑制剂的应用在肺癌的精准治疗上取得了显著的疗效，但靶向药物的耐药性和毒副反应限制了药物疗效，如何更好地联合用药达到增效减毒的目的，已经成为临床上亟待解决的问题。

2 中医药干预NSCLC 的靶向治疗

中医药治疗肺癌具有独特的优势，朱丽华等[19]采用成组病例分析方法，回顾性分析189 例NSCLC 术后患者的病历资料，得出长期中药辨证治疗可预防和延缓NSCLC 根治术后疾病的复发、转移。此外，中医药治疗在缓解治疗药物毒性、提高生活质量、改善临床症状等方面效果显著。刘苓霜等[20]通过对72 例晚期NSCLC 一线化疗后疾病无进展者进行临床观察，中医辨证治疗运用于晚期NSCLC 一线化疗后具有延长疾病进展、稳定病灶、改善症状、提高体力情况和生活质量等方面的作用，可巩固化疗效果。

屠洪斌等[21]研究发现，肺癌中医证型分布具有一定的规律，以肺阴虚证、肺气虚证、瘀阻肺络证、脾气虚证、肺阴虚火旺证为主；肺癌中医证型演变与靶向之间存在一定的相关性，主要表现为靶向治疗后肺阴虚证明显增多。孙建立等[22]研究中医辨证结合吉非替尼单药治疗NSCLC 临床效果及治疗后中医症候变化的特点，根据症状和症候变化分析，首次提出热毒伤阴、余毒未净为吉非替尼治疗肺癌后患者的主要病机特点，治疗当以养阴解毒为主，忌重用苦温燥湿。于海艳等[23]通过分析引肺经药的传统认知、现代研究及归（引）肺经药在肺癌中的运用，探讨引肺经药与现代肺癌靶向药物治疗之间的关系，揭示归（引）肺经药与肺靶向载体较类似，能与相应的靶点结合，从而激活主动寻靶特性，选择性地与靶细胞上的受体结合，能引导其他药物到达病灶部位。引肺经药与靶向给药联合应用，将有希望成为肺癌治疗、转移和抗复发的重要手段。

2.1 延缓靶向治疗的耐药时间

孙玺媛等[24]研究金复康口服液对非小细胞人肺腺癌吉非替尼获得性耐药的影响，研究发现，金复康口服液含药血清、金复康口服液含药血清联合吉非替尼对PC-9、PC-9R 细胞的增殖抑制作用呈时效及量效关系；金复康口服液含药血清逆转吉非替尼的耐药倍数为11.3 倍，Q 值为2.32，＞1.15，提示两药有协同作用；金复康口服液含药血清联合吉非替尼组PEGFR 及P-EGFR mRNA 的表达显著低于吉非替尼组（P＜0.05）。该研究证实了金复康口服液可以逆转吉非替尼的获得性耐药，其机制可能与下调P-EGFR 表达有关。

肺癌中医证型演变与靶向之间存在一定的相关性，同时，引肺经药与现代肺癌靶向药物治疗之间也具有一定的关系，肺癌辨证论治、引肺经药与靶向给药联合应用，将有希望成为延缓靶向治疗耐药时间的重要手段。刘浩[25]认为临床与基础研究证明，基于扶正解毒治则的中药复方能改善分子靶向治疗获得性耐药，中医药的优势在于整体调节，与专注于精准治疗的分子靶向药物相结合，有可能发挥宏观与微观的协同效应，成为肺癌治疗的创新模式。

2.2 改善腹泻、皮疹等副作用

陈爱飞等[26]观察中药汤剂联合分子靶向药物治疗对晚期NSCLC 的治疗效果，观察其对降低副反应发生率的作用，结果显示，两组患者3、6 个月的生存率无明显差别，而观察组患者1年生存率明显高于单纯靶向药物治疗组（P＜0.05），中药汤剂联合分子靶向药物组患者血液系统毒性、消化道毒性、肝功能损害和肾功能损害发生率明显低于单纯靶向药物治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。陈昌明等[27]通过检索数据库文献，纳入中药联合吉非替尼治疗NSCLC 的随机对照试验为研究对象，采用Revman 5.20 对治疗有效率、1年生存率、生活质量和不良反应等结局指标进行Meta 分析，11 项研究显示，中药联合吉非替尼组治疗有效率、5 项研究显示，中药联合吉非替尼组生活质量改善率、2 项研究显示，中药联合吉非替尼组患者1年生存率，均高于单药吉非替尼组（P＜0.05）；9 项研究显示中药联合吉非替尼组皮疹发生率、6 项研究显示，中药联合吉非替尼组腹泻发生率，均低于单药吉非替尼组（P＜0.01）。

中医药在肺癌的综合治疗中发挥重要作用，对改善腹泻、皮疹等症状具有独特优势。黄晓明等[28]通过查阅国内外有关文献，对养阴解毒法在中医药结合EGFR-TKI 治疗晚期非小细胞肺癌中的应用进行了探讨，认为养阴解毒法符合肺癌患者靶向治疗后的中医病机特点与中医药治疗晚期肺癌主要治法相一致，能有效配合靶向药物起到减毒增效的作用。

3 展望

分子靶向治疗可以有效的延长特定肺癌的生存时间，但靶向治疗仍然存在获得性耐药和腹泻、皮疹等副作用。其干预靶点单一具有两面性，一方面可以对NSCLC 患者精准用药，较之化学药物治疗毒副作用更小，另一方面，因其靶点单一，故需要持续研究新的耐药机制来应对耐药的发生。绝大部分患者EGFR-TKI 一线治疗8～14 个月后即出现疾病进展；ALK-TKI 一线治疗1年内耐药出现、疾病复发。虽然获得性耐药的局限性可以通过分析其耐药机制并升级靶向治疗药物来克服，但研究周期长，需要耗费大量的人力、物力。因此，探究其他治疗措施来延缓获得性耐药的发生时间尤为重要。靶向药物治疗的副作用明显，主要包括腹泻和皮疹，不仅给患者带来痛苦，而且已成为靶向药物普及应用的拦路虎。

中医药治疗结合靶向治疗一方面可以改善腹泻、皮疹等副作用，另一方面可以延缓耐药时间，其机制可能与复杂的中药成分可以多途径、多靶点治疗疾病有关。中医药结合靶向药物治疗NSCLC 效果显著，然而，目前仍缺乏大样本、多中心临床研究，许多研究缺乏严谨科研设计，无法提出有力的循证医学证据，需要更多大规模的临床研究，进一步探究中医药的治疗优势及机制，为日后肺癌靶向治疗提供有力的辅助治疗方案。

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