多项研究证实，冠心丹参滴丸可以改善稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛患者的临床表现，降低心肌耗氧量[1]。然而，冠心丹参滴丸对心绞痛的治疗的研究较少，机制尚不明确。冠心病的发病基础是动脉粥样硬化，其实质是血管慢性炎症，早期表现为内皮功能障碍，一氧化氮（nitric oxide，NO）是反映血管内皮功能的标志物[2]。多项研究发现，NO、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）可能参与动脉硬化的发生、发展。本实验观察冠心丹参滴丸治疗对不稳定心绞痛的临床疗效以及对血清中NO、IL-6的影响，探讨冠心丹参滴丸治疗不稳定心绞痛发生发展可能存在的作用机制，进一步探寻冠心病新的治疗靶点。

选取我院2014年1月～2017年1月收治的217例不稳定型心绞痛患者作为研究对象，按照随机分组的方法分为治疗组（122例）与对照组（95例）。治疗组中，男70例，女52例；年龄 52～78岁，平均（58.00±2.32）岁；体重 57.2～83.5 kg，平均（67.00±1.02）kg；胆固醇含量（5.30±0.20）mmol/L；合并高血压、糖尿病、高脂血症、房颤例数分别为45、20、42、13例。对照组中，男53例，女42例；年龄 51～79 岁，平均（59.00±1.56）岁；体重 56.5～82.8 kg，平均（66.00±0.72）kg；胆固醇含量（5.20±0.33）mmol/L；合并高血压、糖尿病、高脂血症、房颤例数分别为39、22、45、14例。两组的性别、年龄、体重、胆固醇含量，高血压、糖尿病、高脂血症、房颤并发症发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审核批准，受试患者均签定知情同意书。

所有患者的诊断均符合中华医学会关于不稳定型心绞痛的诊断指南，具体诊断标准：有典型的胸痛症状，发作时心电图ST段水平型或下斜型压低≥1 mm，有诊断意义。

纳入标准：①符合不稳定心绞痛诊断标准；②首次确诊。排除标准：急性心肌梗死、急性左心室衰竭、合并严重慢阻性肺气肿、高血压病3级及其他严重并发症。

对照组采用基础治疗，具体包括改善微循环、抗凝、抗血小板、调控血糖、调控血压、调控血脂等处理以及一般支持治疗。治疗组在对照组基础上给予冠心丹参滴丸 （中发实业集团业锐药业有限公司；批号20010037，每粒 0.04 g，含丹参、三七、降香油）口服治疗：每次10粒，每日3次，连续治疗28 d。两组于入院时及治疗第14、21、28天抽静脉血检测。

1.5.1 西雅图心绞痛量表评分（Seattle angina questionnaiire，SAQ）评分 两组治疗前后均进行SAQ评分。通过一般日常活动如穿衣、散步、爬楼梯、慢跑等活动评价冠脉贮备能力，分为重度受限、中度受限、轻度受限、稍受限、不受限等，分别为1～5分。分值越高，心绞痛症状越轻，冠状动脉循环储备力相对越高。

1.5.2 加拿大心血管病学会（Canadian cardiovascular society，CCS）评分 Ⅰ级：一般体力活动不引起心绞痛症状；Ⅱ级：平时体力活动轻度限制；Ⅲ级：平时体力活动明显受限；Ⅳ级：轻度活动可诱发心绞痛。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别为0、4、8、12分，分值越高，心绞痛症状越重。

1.5.3 NO及白介素-6浓度检测 采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA），美国 BD公司及深圳欣博盛生物公司提供试剂盒。

采用SPSS18.0软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组均数比较采用t检验；计数资料采用秩和检验；相关性分析采用Pearson相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

治疗前，两组患者的SAQ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组治疗 14、21、28 d 后的 SAQ 评分均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组治疗14、21、28 d后的SAQ评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后SAQ评分的比较（分，±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

两组患者治疗前的CCS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗 14、21、28 d 后的 CCS评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组治疗14、21、28 d后的CCS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后CCS评分的比较（分，±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

两组患者治疗14 d后的NO含量与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组患者治疗21、28 d后的NO含量均高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组治疗21、28 d后的NO含量高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后血清NO含量的比较（μmol/L，±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

两组患者治疗前的血清IL-6含量与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者治疗14、21、28 d后的IL-6含量均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。 治疗组治疗 14、21、28 d的 IL-6含量低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

表4 两组患者治疗前后血清IL-6含量的比较（μmol/L，±s）

 

与同组治疗前比较，aP＜0.05

两组的NO含量与SAQ评分成正相关（r=0.68，P=0.01），IL-6含量与SAQ 评分成负相关（r=-0.55，P=0.02）（图1～2）。

 

图1 NO含量与SAQ评分的相关性分析

 

图2 IL-6含量与SAQ评分的相关性分析

冠心丹参滴丸由丹参、三七、降香等成分组成，主要治疗气滞血瘀导致的胸闷、憋气等症状。实验研究表明，冠心丹参滴丸可增加冠脉血流量，减低心脏前后负荷，减轻心绞痛症状，能减轻动脉斑块炎症反应[3-5]，但机制尚不明确。

NO是生物体内的重要信号分子，参与血压调节、血液凝固、神经传导及免疫系统修复等生理及病理过程，对心血管具有保护作用[6-10]。IL-6参与动脉粥样硬化的发生、发展，有研究显示，急性冠脉综合征患者的血浆中IL-6水平升高，提示IL-6是急性冠脉综合征的重要细胞因子。更有研究证实，IL-6能够预测冠心病的风险程度，与该疾病的分级及预后有关联[11-12]。

有临床研究证实，冠心丹参滴丸能够改善心肌缺血，减少心绞痛症状、缩短心绞痛的持续时间，提高运动耐量，其机制可能与降低患者的血清超敏C反应蛋白、P-选择素、IL-8炎症介质含量[13-16]有关。本研究结果显示，治疗组14、21、28 d后的SAQ评分明显提高，CCS评分明显降低，提示冠心丹参滴丸治疗能显著降低心绞痛发生率，改善冠脉储备能力，提高活动耐量及生活质量，这与吕朗等[1，17]的研究结果一致。具体机制可能为增加血氧水平和组织氧储量，改善微循环及提高血管内皮组织的血氧供应。

本研究证实，治疗组治疗21、28 d后的NO含量明显升高，认为NO与心绞痛症状改善及活动耐量成正相关，其机制可能有包括以下几点。①NO是内皮功能的标志物，与改善内皮功能有关；②能抑制血栓的形成，促进血小板降解，发挥抗栓功能[10]。治疗组后14 d后的NO含量无明显变化，分析原因：①NO主要由血管内皮细胞释放，治疗初期患者的动脉粥样严重，内皮功能未得到改善；②冠心病患者存在慢性炎症病变，产生的NO被氧自由基迅速灭活[9]，导致治疗初期NO含量上升不明显。另外，本研究中，治疗组的IL-6含量明显降低，提示IL-6含量与心绞痛症状改善及活动耐量成负相关，降低IL-6含量能有效缓解心绞痛症状，进一步证实IL-6参与了动脉粥样硬化的发生、发展，这与Garcia-Salas等[15]的研究结果一致。其机制有：①可活化巨噬细胞，趋化中性粒细胞和单核细胞进入血管内皮下，参与粥样斑块的形成；②提高炎症介质的含量，促进炎症反应。

综上所述，NO、IL-6参与了动脉硬化的病理过程，冠心丹参滴丸治疗能改善心绞痛症状及提高日常生活活动能力[18]，其机制可能与改善内皮功能、降低IL-6含量有关。IL-6可能为治疗冠心病的新靶点，如何抑制IL-6表达可为冠心病发治疗提供新的治疗手段。

[1]吕朗，王涛，陈永清，等.冠心丹参滴丸治疗冠心病稳定性心绞痛 109例[J].河南中医，2016，36（2）：240-241.

[2]Gao ZY，Li S W，Shang Q，et al.Complex networks approach for analyzing the correlation of traditional chinese medicine syndrome evolvement and cardiovascular events in patients with stable coronary heart disease[J].Evid Based Complement Alternat Med，2015，2015：824 850.

[3]张丹丹.冠心丹参滴丸对冠心病稳定性心绞痛血瘀证患者炎症因子干预作用研究[D].北京：北京中医药大学，2017.

[4]张弘兴，柴学云.冠心丹参滴丸对冠心病支架置入术后再狭窄的防治作用[J].山东医药，2014，54（17）：23-25.

[5]周继芳.冠心丹参滴丸治疗冠心病疗效的观察[J].世界最新医学信息文摘（电子版），2014，14（6）：94.

[6]谭芳，李代渝.NO和维生素 B6抑制血小板活化和聚集的研究进展[J].重庆医学，2011，40（7）：709-712.

[7]陈小明.一氧化氮和心血管疾病[J].中华高血压杂志，2008，16（9）：847-848.

[8]乌兰其其格，麻春杰，董平，等.额尔敦-乌日勒对AS家兔血清NO含量及主动脉eNOS基因表达的影响[J].中华中医药学刊，2015，33（3）：603-605.

[9]谢林均，何迪，洪芬芳，等.一氧化氮与血管老化[J].南昌大学学报（医学版），2014，54（3）：70-75，91.

[10]Omar SA，Webb AJ，Lundberg JO，et al.Therapeutic effects of inorganic nitrate and nitrite in cardiovascular and metabolic diseases[J].J Intern Med，2015，279（4）：15-36．

[11]苗平，陆梅生，张冬青．IL-6/IL-6受体与类风湿关节炎关联性研究新进展[J].免疫学杂志，2011，27（4）：355-360．

[12]Liu X，Guo CY，Ma XJ，et al.Relationship between serum estrogen levels and blood stasis syndrome in postmenopausal women with coronary heart disease[J].Pak J Med Sci，2015，31（1）：25-30.

[13]葛均波.动脉粥样硬化研究概述[J].中西医结合心脑血管病杂志，2015，13（6）：705-707.

[14]刘明新，陶贵周，刘奇峰.冠心丹参滴丸对家兔心肌缺血再灌注损伤的防治作用[J].现代预防医学，2014，10，1848-1851.

[15]Garcia-Salas JM，Tello-Montoliu A，Manzano-Fernandez S，et al.Interleukin-6 as a predictor of cardiovascuial events in tropoint-negative non-ST elevation in acute coronary syndrome in patients[J].Int J Clin Pract，2014，68 （3）：294-303.

[16]Omar SA，Webb AJ，Lundberg J O，et al.Therapeutic effects of inorganic nitrate and nitrite in cardiovascular and metabolic diseases[J].J Intern Med，2015，279（4）：315-336．

[17]曲华，郭明，柴华，等.冠心丹参滴丸对慢性稳定型心绞痛血瘀证患者血瘀证计分及血清相关黏附因子水平的影响[J].中医杂志，2017，58（5）：394-397.

[18]王维华.高效液相色谱法同时测定冠心丹参滴丸中三七皂苷 R1的含量[J].中国保健营养，2015，25（17）：311.

Influence of Guanxin Danshen Dropping Pills on the curative effect and nitric oxide and interleukin-6 in patients with unstable angina pectoris

WANG Shi-kai1SUN Ping1LI Ming-sheng1ZHANG Lei1LIANG Jiang-jiu2▲
1.The First People′s Hospital of Ningyang County in Tai′an City,Shandong Province,Ningyang 271400，China;2.Department of Health,Qianfoshan Hospital Affiliated to Shandong University,Ji′nan 250014,China

[Abstract]Objective To observe the influence of Guanxin Danshen Dropping Pills on the curative effect and nitric oxide and interleukin-6 content in patients with unstable angina pectoris.Methods All of 217 patients treated in the First People′s Hospital of Ningyang County from January 2014 to January 2017 were selected as the study subjects.They were divided into the treatment group(122 cases)and control group(95 cases)according to the random grouping method.The treatment group was treated with basic treatment and Guanxin Danshen Dropping Pills,while the control group was treated with basic treatment.The changes of the seattle angina scale(SAQ),the Canadian cardiovascular society score (CCS),and the levels of NO and IL-6 were compared before and after treatment between the two groups.Results Before treatment,there was no significant difference in SAQ score in patients between the two groups(P>0.05).After 14,21 and 28 days of treatment,the SAQ scores of the two groups were higher than those before treatment,with significant differences(P<0.05);after 14,21 and 28 days of treatment,the SAQ score of the treatment group were higher than those of the control group,with significant differences(P<0.05).There was no significant difference in the CCS score in patients between the two groups before treatment(P>0.05);the CCS scores of the two groups after 14,21 and 28 days of treatment were lower than those before treatment,with significant differences(P<0.05);the CCS score of the treatment group after 14,21 and 28 days of treatment was lower than that of the control group,with significant differences (P<0.05).The NO content in the treatment group was higher than that in the control group after 21,28 days of treatment,with significant differences (P<0.05),and the IL-6 content in the treatment group was lower than that in the control group after 14,21 and 28 days of treatment,with significant differences(P<0.05).There was a positive correlation between NO content and SAQ score(r=0.68,P=0.01),and a negative correlation between IL-6 content and SAQ score(r=-0.55,P=0.02).Conclusion Guanxin Danshen Dropping Pills can improve the curative effect of angina pectoris and the quality of life.Its mechanism may be related to improving endothelial function and reducing the content of IL-6.

[Key words]Guanxin Danshen Dropping Pills;Unstable angina pectoris;Nitric oxide;Interleukin-6

[中图分类号]R541.4

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2019）3（a）-0004-04

[基金项目]山东省自然科学基金项目（ZR2010HM116）

[作者简介]王士凯（1984-），男，硕士，主治医师，主要研究方向：心血管疾病的诊断和治疗

▲通讯作者：梁江久，博士研究生导师，主要研究方向：冠心病、心律失常的临床及基础研究

（收稿日期：2018-07-03

本文编辑：许俊琴）