Article Info

由于现代人群生活方式及饮食习惯的改变，高尿酸血症发病率逐渐升高。肾脏是嘌呤排泄的主要途径，慢性肾脏病患者尿尿酸排泄率降低，高尿酸血症在肾病患者中尤为明显，其中维持性血液透析患者因为定期透析的缘故，其血尿酸水平呈周期性变化。

近期多项研究提示，高尿酸血症与血管内皮功能障碍相关，内皮功能障碍是终末期肾病患者发生心血管疾病的重要危险因素，降尿酸治疗能否改善血管内皮功能、降低患者死亡率，目前尚无定论。在一项包括10 000名慢性肾病患者的观察性研究中，Tsai等[1]调查发现基线血清尿酸水平每增加1 mg/dl，总死亡率增加8%。最近两项[2-3]对于维持性血液透析合并高尿酸血症患者的临床研究都提示非布司他降尿酸治疗可改善维持性血液透析合并高尿酸血症患者的内皮功能障碍，降低血清尿酸水平和氧化应激。Manal等[4]所做的一项荟萃分析提示别嘌醇降尿酸治疗对慢性心力衰竭和慢性肾病患者的内皮功能改善有统计学意义，而在2型糖尿病患者中则无统计学意义。但一项大规模和全面的孟德尔随机分析[5]提示血清尿酸是痛风发展的原因，但未能证明尿酸盐与血压、冠心病、缺血性脑卒中、心力衰竭或肾功能标志之间的因果关系。而由于血液透析患者用药副作用及治疗效果不确切等多方面因素，针对该类患者的高尿酸血症目前尚无统一治疗标准。本研究旨在探讨关于维持性血液透析合并高尿酸血症患者临床治疗的意义及治疗方案的选择。

1 病因及相关机制

1.1 高尿酸血症病因

近年来，高尿酸血症的遗传学研究较前已取得很大进展，对血清尿酸的全基因组关联研究已经确定了影响血清尿酸水平的28个位点[6]。对血清尿酸的最大遗传效应来自编码尿酸转运体的基因，这些转运体通过肾脏和（或）肠道排出尿酸。有研究提示[7]尿酸转运体1（URAT-1）是由SCL22A12编码的肾转运体，ABCG 2是一种同时表达于肠道和肾脏的尿酸转运体。高尿酸血症可由嘌呤摄入过多、内源性过量分泌或主要由肾脏和消化排泄不足所致。

1.2 高尿酸血症与心血管事件的机制

高尿酸血症与心血管事件的相关机制尚不清楚，但可能包括黄嘌呤氧化酶所产生的氧化应激，黄嘌呤氧化酶是一种催化尿酸[8-9]形成的酶。其他解释是与直接导致内皮功能障碍[10]、低度炎症与尿酸盐和痛风石[11]的增加有关。

2 治疗

治疗主要包括非药物治疗及药物治疗，非药物治疗主要通过饮食控制完成，本研究主要探讨药物治疗，而促进尿酸排泄相关药物不适用于本研究人群，故暂不予以讨论。

2.1 别嘌醇

2.1.1 一般特性别嘌醇为次黄嘌呤类似物，通过与次黄嘌呤、黄嘌呤竞争性地和黄嘌呤氧化酶结合，减少尿酸生成。别嘌醇治疗效果上仅对还原型黄嘌呤氧化酶有效，且别嘌醇的活性代谢产物羟嘌呤醇主要经肾脏排泄，在肾功能不全患者可出现积聚，导致较普通人群发生变态反应风险增高。在肾功能中重度不良患者中，为避免不良反应，可能需要减少别嘌醇的剂量，有时导致血尿酸水平控制不佳。

2.1.2 临床分析 George等[12]发现，别嘌醇与改善的内皮功能之间存在陡峭的剂量-反应关系，这种关系主要归因于别嘌醇降低血管氧化应激的能力，而不是降低尿酸水平。一项大样本（6252例）多中心的临床研究发现，在没有心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）病史的相对健康患者中，别嘌醇可以帮助保护尚未进行晚期CVD的血液透析患者中CVD的进展或发作[13]，因此，别嘌醇可以在CVD进展早期阶段的关键步骤中发挥潜在的有益效果。

2.1.3 药物代谢及剂量尿酸盐与尿素一样都是一种小分子化合物，在每次高分子量时都可以通过透析去除大部分。这意味着在每次透析过程之后，患者将从低循环血清尿酸开始重新累积，而别嘌醇本身也可通过透析除去。有研究提示[14]对于间歇性血液透析患者建议别嘌醇起始剂量为100 mg（透析后隔日使用），对于每日透析的患者，透析后可追加50%的剂量。另一项关于对透析患者高尿酸血症别嘌醇最佳剂量的研究显示，如果尿酸显著减少是临床目的，那么300 mg可能是一个合理剂量[15]，因为较低剂量的别嘌呤醇不太可能对尿酸盐水平有显著影响，且口服该剂量过程中未见明显不良反应。但该实验是一个小样本实验，不能指导临床用药，仍需进行设计严谨的大样本量实验进一步探讨对于透析患者高尿酸治疗的最佳剂量。

2.2 非布司他

2.2.1 一般特性慢性肾脏病（CKD）患者治疗高尿酸血症的主要挑战是出现与肾功能不全相关的药物副作用。非布司他对氧化型及还原型的黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，降尿酸作用强于别嘌醇，现作为别嘌醇的替代治疗被广泛应用于临床高尿酸血症治疗。Hira等[16]进行的关于非布司他群体药代动力学分析和治疗分析显示，严重的肾功能不全对非布司他的药代动力学参数无影响。Mukoyoshi等[17]的研究也提示非布司他主要通过尿苷二磷酸葡醛酸转移酶和细胞色素P450s在肝脏代谢成无活性的葡萄糖醛酸盐，并通过肝脏和肾脏共同排泄，对严重肾功能不全无需改变剂量，更有利于血尿酸水平的控制，但对于维持性血液透析（HD）患者的用药尚未进行足够详细的检查，故对于维持性血透患者的临床用药仍需大量临床研究的证实。

2.2.2 临床分析血流介导的血管扩张（flow mediated dilatation，FMD）是评估内皮功能障碍最广泛使用的技术，Tsuruta等[18]所进行的一项临床随机试验结果提示非布司他组治疗4周后FMD明显升高。FMD应用在技术上具有挑战性，Yilmaz等[19]所做的多元回归分析提示非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）也可以被认为是CKD患者FMD的独立决定因素，ADMA可以独立确定内皮功能障碍，该研究显示维持性血液透析患者的血清ADMA水平与健康对照组相比增加。Alshahawey等[2]所做的一项随机对照试验发现服用非布司他2个月的患者血清ADMA水平明显下降，提示非布司他可能在改善血液透析患者内皮功能障碍方面发挥作用。

2.2.3 药物代谢及剂量由于非布司他对血浆蛋白如白蛋白具有较高的亲和力（＞98%），所以很难通过肾脏排出或透析膜透析，是具有不依赖透析的药物动力学的药物，对维持透析患者稳定的高尿酸血症管理是有用的。尽管有一些报告[14]提示对于透析患者可使用非布司他80 mg/d，但目前因为缺乏试验证据而没有FDA审核通过的推荐剂量。

2.3 托匹司他

2.3.1 一般特性托匹司他与非布司他结合位点相同，但该药物100%从肝脏代谢，代谢产物由胆汁排泄，对肾脏安全性较高。

2.3.2 临床分析 Mitsuboshi等[20]的研究提示对于维持性血液透析患者，在非布司他10 mg/d剂量血尿酸控制不佳时转换为托匹司他40 mg/d，可能会充分降低血清尿酸水平，且在试验观察的16个月里未见明显副作用。但目前该药在我国尚未上市，故缺乏针对我国人群的大数据研究。

2.4 其他

2.4.1 尿酸氧化酶尿酸氧化酶可催化尿酸分解为尿囊素，尿囊素分子量更小、水溶性更高，更易于通过肾脏排出体外，从而达到降低尿酸的目的。尿酸酶广泛存在于自然界的多个物种体内，但有研究提示[21]人的尿酸酶基因编码33和187位精氨酸密码子无义突变成终止密码子，故人体不能合成有活性的尿酸酶。目前作为生物制剂的尿酸酶主要来源于黄曲霉和哺乳动物，其可分为非重组氧化酶和重组氧化酶两类。非重组氧化酶因易诱发变态反应，临床耐受性差，现已被淘汰使用；而重组尿酸氧化酶作为现阶段临床使用的尿酸分解药物，主要包括黄曲霉尿酸氧化酶（rasburicase，拉布立酶）及聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（gloticase，培戈洛酶）。但目前尚无维持性血液透析合并高尿酸血症患者使用拉布立酶的临床研究，故不作为常规治疗方案推荐，需进一步标准的大数据研究证实其疗效、副作用及其经济效益。

2.4.2 氯沙坦氯沙坦经羧化作用形成活性代谢产物E-3174及其他一些无活性产物，其中氯沙坦本体是AⅡ与AT1受体结合的竞争性拮抗剂，E-3174为非竞争性拮抗剂，共同作用阻断其收缩血管等作用。且氯沙坦可以通过抑制尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）活性促进尿酸排泄，明显降低慢性肾病患者血尿酸水平，延缓肾脏病进展。有研究显示[22]，对于维持性血液透析高尿性血症合并高血压患者，氯沙坦降尿酸治疗及降压治疗均具有统计学意义，且副作用少，是治疗尿毒症血液透析患者高血压的理想药物。

2.4.3 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium glucose transporter 2，SGLT2）抑制剂 SGLT2抑制剂是一类新型降糖药物，通过抑制肾脏近端小管SGLT2对葡萄糖的重吸收而降低血糖。2015年T2DM恩格列净心血管结局事件研究证实SGLT2抑制剂恩格列净有心血管获益之后，2017年ADA年会上发布了坎格列净心血管安全性的研究——CANVAS研究[23-25]，同样提示有心血管获益。而SGLT2抑制剂能够起到上诉作用，则由于其不仅能够降低血糖，大量的临床及基础实验证实，SGLT2抑制剂还能够减轻体重，降低血压，降低尿酸及尿蛋白水平，改善血脂异常等。故对于维持性血液透析合并高尿酸、糖尿病患者，其心血管疾病发病率明显增高，可以使用降低心血管事件风险的药物。但对于维持性血液透析患者，目前尚无大数据试验明确提示可以降低心血管事件及死亡风险，故仍需进一步证实。

综上所述，维持性血液透析患者发生高尿酸风险较普通人群明显增高，而高尿酸血症可能会导致心血管风险增高，故对于维持性血液透析患者，即使痛风发作较透析前明显减少，仍需降尿酸治疗。通过对上诉治疗方案的对比，非布司他是首选治疗方案，当非布司他控制效果不佳时，可转换为托匹司他继续治疗。但对于临床降尿酸治疗的方案选择需合并考虑疗效、并发症、副作用、经济效益等多方面因素，故对于维持性血液透析患者的降尿酸治疗方案仍需依靠大数据临床试验进一步分析。

[参考文献]

[1]Tsai CW，Chiu HT，Huang HC，et al.Uric acid predicts adverse outcomes in chronic kidney disease：a novel insight from trajectory analyse[J].Nephrol Dial Transplant，2018，33（2）：231-241.

[2]Alshahawey M，Shahin SM，Elsaid TW，et al.Effect of Febuxostat on the endothelial dysfunction in hemodialysis patients：a randomized，placebo-controlled，double-blinded study[J].Am J Nephrol，2017，45（5）：452-459.

[3]Yuki T，Kan K，Yukio T，et al.Febuxostat improves endothelial function in hemodialysis patients with hyperuricemia：a randomized controlled study[J].Hemodialysis Int，2015，19（4）：514-520.

[4]Alem MM.Allopurinol and Endothelial function：a systematic review with Meta-analysis of randomized controlled trials[J].Cardiovasc Ther，2018，36（4）：e12432.

[5]Keenan T，Zhao W，Rasheed A，et al.Causal assessment of serum uratelevels in cardiometabolic diseases through a mendelian randomization study[J].J Am Coll Cardiol，2016，67（4）：407-416.

[6]K

ttgen A，Albrecht E，Teumer A，et al.Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations[J].Nat Genet，2013，45（2）：145-154.

[7]Matsuo H，Nakayama A，Sakiyama M，et al.ABCG2 dysfunction causes hyperuricemia due to both renal urate underexcre-tion and renal urate overload[J].Sci Rep，2014，4（1）：3755.

[8]Richette P，Perez-Ruiz F，Doherty M，et al.Improving cardiovascular and renal outcomes in gout：what should we target?[J].Nat Rev Rheumatol，2014，10（11）：654-661.

[9]Okafor ON，Farrington K，Gorog DA.Allopurinol as a therapeutic option in cardiovascular disease[J].Pharmacol Ther，2017，172：139-150.

[10]Feig DI，Kang DH，Johnson RJ，et al.Uric acid and cardiovascular risk[J].N Engl J Med，2008，359（17）：1811-1821.

[11]Perez-Ruiz F，Martinez-Indart L，Carmona L，et al.Tophaceous gout and high level of hyperuricaemia are both associated with increased risk of mortality in patients with gout[J].Ann Rheum Dis，2014，73（1）：177-182.

[12]George J，Carr E，Davies J，et al.Highdose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid[J].Circulation，2006，114（23）：2508-2516.

[13]Tsuruta Y，Nitta K，Akizawa T，et al.Association between allopurinol and mortality among Japanese hemodialysis patients：Results from the DOPPS[J].Int Urol Nephrol，2014，46（9）：1833-1841.

[14]Vargas-Santos AB，Neogi T.Management of gout and hyperuricemia in CKD[J].Am J Kidney Dis，2017，70（3）：422-439.

[15]Keenan RT，O′Brien WR，Lee KH，et al.Prevalence of contraindications and prescription of pharmacologic therapies for gout[J].Am J Med，2011，124（2）：155-163.

[16]Hira D，Chisaki Y，Noda S，et al.Population pharmacokinetics and therapeutic efficacy of febuxostat in patients with severe renal impairment[J].Pharmacology，2015，96（1-2）：90-98.

[17]Mukoyoshi M，Nishimura S，Hoshide S，et al.In vitro drugdrug interaction studies with febuxostat，a novel non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase：plasma protein binding，identification of metabolic enzymes and cytochrome P450 inhibition[J].Xenobiotica，2008，38（5）：496-510.

[18]Tsuruta Y，Kikuchi K，Tsuruta Y，et al.Febuxostat improves endothelial function in hemodialysis patients with hyperuricemia：a randomized controlled study[J].Hemodial Int，2015，19（4）：514-520.

[19]Yilmaz MI，Saglam M，Caglar K，et al.The determinants of endothelial dysfunction in CKD：oxidative stress and asymmetric dimethylarginine[J].Am J Kidney Dis，2006，47（1）：42-50.

[20]Mitsuboshi S，Yamada H，Nagai K，et al.Comparison of clinical advantage between Topiroxostat and Febuxostat in hemodialysis patients[J].Biol Pharm Bull，2017，40（9）：1463-1467.

[21]Wu XW，Lee CC，Muzny DM，et al.Urate oxidase：primary structure and evolutionary implications[J].Proc Natl Acad Sci USA，1989，86（23）：9412-9416.

[22]刘丽秋，赵震霄，赵秀珍.氯沙坦治疗尿毒症血液透析病人高血压的临床研究[J].青岛大学医学院学报，2001，37（4）：20.

[23]Zinman B，Wanner C，Lachin JM，et al.Empagliflozin，cardiovascular outcomes，and mortality in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2015，373（22）：2117-2128.

[24]Neal B，Perkovic V，Mahaffey KW，et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2diabetes[J].N Engl J Med，2017，377（7）：644-657.

[25]Mahaffey KW，Neal B，Perkovic V，et al.Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events：Results from the CANVAS program（Canagliflozin cardiovascular assessment study）[J].Circulation，2018，137（4）：323-334.