多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种妇科常见疾病，是引起年轻妇女月经紊乱最常见的病因，也是已婚妇女不孕不育的主要原因之一[1]。早期临床多采用两侧卵巢楔形切除术对PCOS进行治疗，治疗有效率可达80%以上，但手术治疗具有一定的创伤性，而且一旦发生术后并发症也会影响患者预后[2-3]。近年来运用不同种类药物单独或者联合治疗PCOS的报道不断增多，并逐渐成为首选方法。已有个别研究指出，在运用促排卵药物氯米芬治疗PCOS过程中加入小剂量糖皮质激素，可以对患者高雄激素产生一定抑制作用，提高治愈率[4-5]。然而这些研究仅局限于小剂量，目前尚未发现不同剂量糖皮质激素对PCOS疗效的系统性研究报告。本研究采用不同剂量糖皮质激素（泼尼松龙）联合氯米芬对PCOS进行治疗，通过比较各组间疗效，旨在为PCOS的临床治疗提供科学依据，现报道如下。

选取2017年1月～2018年4月在本院妇科门诊就诊的160例PCOS高雄激素不孕患者作为研究对象，采用随机数字表法分为A、B、C、D组，每组各40例。四组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，且患者均知情同意。

表1 各组患者一般资料的比较（±s）

纳入标准：①伴有高雄激素或高雄激素血症；②稀发排卵或者无排卵；③具有多毛、肥胖、痤疮或月经紊乱等任一项症状；④B超检查结果显示双侧卵巢体积较大，周边散在8个以上囊性卵泡，直径约28 mm；⑤早卵泡期或闭经期促黄体素与促卵泡素比值≥2或血清睾酮升高≥2.5 nmol/L。排除标准：①近3个月内有激素或糖脂代谢类药物治疗史；②合并患有糖尿病、甲状腺疾病、库欣综合征以及先天性肾上腺增生症等内分泌疾病者；③存在有其他可能对次研究结果产生影响的疾病或情况。

以D组作为对照组，于月经周期或黄体酮撤药性出血第3～5天口服氯米芬（塞浦路斯高特制药有限公司，批号 K0702）50 mg/d×5 d；以 A、B 和 C组作为试验组，在D组患者治疗方案基础上，联合口服不同剂量的泼尼松龙片（上海上药信宜药厂有限公司，批号017171002），A组 20 mg/d，B组 15 mg/d，C组 10 mg/d，均连续服用3 d。在停药3 d后开始监测4组患者卵泡发育情况，当最大卵泡直径>18 mm时，采用肌肉注射人绒毛膜促性腺激素 （hCG）10000 U诱发排卵，并指导患者于注射hCG当日或次日同房。

①生殖激素水平。于注射hCG当日采集空腹静脉血，对睾酮（T）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）和卵泡雌激素（FSH）等生殖激素水平进行检测；②卵泡和子宫内膜，采用阴道B超对成熟卵泡直径、成熟卵泡数、优势卵泡数以及子宫内膜厚度等指标进行检测。③排卵和妊娠情况。在阴道B超监测过程中，当最大卵泡消失，提示发生排卵。而排卵后一个月内阴道B超检查观察到胎心搏动者确诊为妊娠。

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的转化为正态分布，两组比较采用t检验，多组间比较采用F检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

A、B、C组的 T水平均低于D组，LH、E2和FSH水平高于D组，差异有统计学意义（P<0.05）；C组患者的T水平明显低于A、B组，LH、E2和FSH水平均明显高于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 各组生殖激素水平的比较（±s）

 

与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05；与C组比较，§P<0.05

A、B、C组的成熟卵泡直径均大于D组，差异有统计学意义 （P<0.05）；C组的成熟卵泡直径大于A、B组，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B、C、D组的成熟卵泡数、优势卵泡数和子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

A、B、C组的排卵率均高于D组，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B、C、D组的妊娠率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

表3 各组卵泡和子宫内膜情况的比较（±s）

 

与A组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05；与C组比较，§P<0.05

表4 各组排卵和妊娠情况的比较[n（%）]

 

与D组相比，*P<0.05

PCOS是一种十分复杂的内分泌系统疾病，在育龄女性中十分常见，也是导致不孕不育的重要病因之一[6]。PCOS的主要特征以慢性无排卵和高雄激素血症，临床多表现为多毛、痤疮、月经紊乱和不孕不育，严重影响患者的日常生活和生殖健康[7-9]。为了满足患者的生育愿望，近年来通过大量的临床实践，PCOS的临床治疗方法不断发展。目前药物治疗已经取代手术，成为了PCOS的一线治疗方法[10-11]。

氯米芬是一种促排卵药物，可与下丘脑雌激素受体结合，使中枢神经系统对体内雌激素水平的感应受到阻滞，从而使促性腺激素释放激素和促性腺激素分泌增加，引起卵泡的进一步生长和发育[12]。此外，氯米芬也可直接作用于垂体和卵巢，增加促性腺激素的分泌，协同增强卵泡雌激素诱导的芳香化酶活性。然而也有研究指出，部分患者采用氯米芬进行治疗后疗效不佳，出现了“氯米芬抵抗”现象[13]，即氯米芬在女性生殖道的特定部位可表现出一定的抗雌激素特性，例如可降低子宫内膜厚度或增加宫颈黏液黏稠度，上述特性对妊娠均可产生不良影响[14]。

糖皮质激素也可被用于PCOS的临床治疗，主要应用于PCOS肾上腺合成雄激素过多的高雄激素血症。其可能的机制与PCOS患者 “垂体-肾上腺轴活动”有关：糖皮质激素与激素受体的亲和力较大，可使垂体促肾上腺皮质激素分泌受到抑制，而肾上腺雄激素的分泌依赖促肾上腺皮质激素，因而使体内肾上腺雄激素水平下降[15]。针对糖皮质激素联合氯米芬治疗高雄激素PCOS，国内已有零星报道。邓伟芬等[16]采用二甲双胍联合小剂量强的松治疗的PCOS患者后发现，联合治疗组可有效降低雄激素水平，提升患者的排卵率和妊娠率。相关研究提示，PCOS患者治疗过程中应用小剂量泼尼松，对于降低雄激素可产生积极效果[12]。然而上述研究仅局限于特定剂量，对于不同剂量糖皮质激素治疗效果的比较研究，国内外尚未发现相关报道。本研究选用泼尼松龙作为研究药物，因其易于消化吸收，本身以活性形式存在，且无需经肝脏转化即可发挥生物效应，可以减轻患者肝脏的负担。此外，采用了不同剂量的泼尼松龙联合氯米芬以及氯米芬对照组平行设计，目的是探索泼尼松龙的最佳剂量。

本研究结果显示，不同剂量组泼尼松龙片联合氯米芬治疗PCOS高雄激素不孕可以有效降低患者体内的雄性生殖激素水平（T），同时提高雌性生殖激素水平（LH、E2和FSH），成熟卵泡直径较大，排卵率较高。而上述观察指标中，以C组疗效最佳，提示小剂量泼尼松龙对于PCOS高雄激素不孕的临床治疗可以起到促进作用。而本研究中的成熟卵泡数、优势卵泡数、优势卵泡直径和妊娠率等其他观察指标，虽然不同组间存在一定的差别，但未达到检验水准，其原因可能与研究样本量较小有关。

综上所述，采用小剂量泼尼松龙片联合氯米芬可以有效降低PCOS高雄激素不孕患者体内雄性激素水平，提高雌性激素水平，有利于患者排卵和妊娠。

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Effect comparison of different dosage of Prednisolone combined with Clomiphene in the treatment of hyperandrogenic infertility in patients with polycystic ovary syndrome

LIANG Fa-liang1TAN Wen-qiang1LIANG Bao-zhu2ZHONG Mei-gong1WU Zhuo-jian1
1.Department of Pharmacology,Jiangmen Women and Children′s Health Hospital,Guangdong Province,Jiangmen 529000,China;2.Department of Reproductive Medicine,Jiangmen Women and Children′s Health Hospital,Guangdong Province,Jiangmen 529000,China

[Abstract]Objective To compare the effect of different dosage of Prednisolone combined with Clomiphene in the treatment of hyperandrogenic infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS).Methods A total of 160 PCOS patients with hyperandrogenic infertility who visited gynecology clinic in our hospital from January 2017 to April 2018 were selected as the study subjects,and divided into group A,group B,group C and group D by random number table method,with 40 cases in each group.Group D as the control group was treated with Clomiphene 50 mg/d×5 d,while group A,group B and group C were treated with Prednisolone Tablets 20 mg/d,15 mg/d and 10 mg/d respectively.They were all treated for 3 days.After treatment,the reproductive hormone levels of testosterone(T),luteinizing hormone(LH),estradiol(E2)and follicle stimulating hormone(FSH),the number and diameter of mature follicles,the number and diameter of dominant follicles,ovulation rate and pregnancy rate were compared.Results The T level of group C was significantly lower than that of group A,group B and group D,and the levels of LH,E2and FSH were significantly higher than those of group A,group B and group D (P<0.05).The diameter of mature follicles in group C was significantly longer than that in group A,group B and group D (P<0.05).There was no significant difference in the number of mature follicles,the number of dominant follicles and the thickness of endometrium among group A,group B,group C and group D (P>0.05).The ovulation rate in group A,group B and group C was significantly higher than that in group D (P<0.05).There was no significant difference in pregnancy rate among group A,group B,group C and group D (P>0.05).Conclusion The optimal dose of Prednisolone combined with Clomiphene in the treatment of PCOS hyperandrogenic infertility is 10 mg/d,which can effectively reduce the level of androgens in vivo,improve the level of estrogen,and has a significant effect on promoting ovulation and pregnancy.

[Key words]Prednisolone;Clomiphene;Polycystic ovary syndrome;Hyperandrogenic

[中图分类号]R711.75

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2019）3（a）-0174-04

[基金项目]广东省江门市第四批医疗卫生科技计划项目（2017A3037）

（收稿日期：2018-11-13本文编辑：闫 佩）