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目前，耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌（carbapen em-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）已经成为世界范围内最重要的医院感染病原体之一［1］，具有较高的死亡率、较长的住院时间以及较高的住院花费等特点［2-3］。CRKP对大多数可用抗菌药物，包括碳青霉烯类抗菌药物，其产生耐药性的能力迫使我们去寻求新的抗感染治疗方案。

近年来，替加环素在治疗多重耐药菌感染方面也取得了一定的成绩。Bodmann等［4］的一项非干预性研究观察了1025名重症感染患者，发现替加环素在严重感染或多重耐药菌感染的患者中有着好的临床成功率以及很好的安全性和耐受性。Balandin Moreno等［5］的小样本回顾性研究也提示替加环素对存在CRKB感染的危重症患者中疗效显著。为了探讨替加环素对CRKP的疗效，笔者进行了这项Meta分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究中包含替加环素单药与其他抗生素单药对CRKP疗效的对比；②包含替加环素联合治疗与其他联合治疗方案对CRKP疗效的对比；③中文或英文语种；④随机对照研究、前瞻性研究、回顾性研究均可。

1.2 文献检索

计算机检索 Cochrane图书馆、EmBase、PubMed、中国期刊全文数据库（CNKI）以及中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间范围均从创建至2018年9月。采用检索词“tigecycling”“carbapenem-resistant”“carbapenemase-producing”“klebsiella pneumoniae”搜索英文数据库，采用检索词“替加环素”“耐碳青霉烯”“肺炎克雷伯菌”搜索中文数据库。

纳入研究的确定由两位作者完成。首先，由两位作者评价被引文章的标题和摘要，以确定其相关性；然后进行全文审查，以确定是否符合本研究的纳入标准，当出现意见分歧的时候，通过讨论来解决分歧，如仍不能解决，和第三位作者进行探讨从而达成一致意见。

1.3 提取数据

分别提取研究的作者姓名、发表年份、研究地点、研究类型、人群特征、感染部位、给药方案，同时还要提取相关的结局指标，如全因死亡率、感染相关死亡率、不良反应发生率等。

1.4 数据统计

统计分析使用Cochrane图书馆提供的软件Review Manager 5.3，计算比值比（odds ratio，OR）和 95%置信区间（confidence intervals，CI），以 P＜0.05 为差异有统计学意义。纳入研究数据之间的异质性通过I2统计检验，如果I2＞50%，表示数据之间存在显著的异质性，采用随机效应模式，如果I2＜50%，则表明纳入的数据是同质的，采用固定效应模式。

1.5 偏倚分析

本研究采用专门针对非随机研究的偏倚风险评估工具 ROBINS-I（risk of bias in non-randomised studies-of interventions）［6］对纳入的研究进行质量评估，其由7个方面组成，具体如下。①由混淆因素造成的偏倚；②由受试者的选择造成的偏倚；③干预手段造成的偏倚；④偏离预期的干预造成的偏倚；⑤数据丢失造成的偏倚；⑥结果测量造成的偏倚；⑦选择性报告结果造成的偏倚。笔者又将这7个方面的偏倚风险分为三个级别，分别为轻度、中度、重度偏倚，从而评估纳入研究的质量。

2 结果

2.1 检索结果

通过搜索数据库，初步搜索到565篇相关文献，经过阅读题目及摘要后排除了508篇，剩下的57篇文章经过仔细阅读，其中48篇文献由于无疗效相关数据或为重复文献或为替加环素单药治疗对比联合治疗而被排除，最终纳入了9篇相关的研究［7-15］进行荟萃分析，具体筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征

9 篇文献均为观察性研究，其中回顾性研究为6篇，前瞻性研究2篇，有1篇既有回顾又有前瞻。纳入研究的患者多来自重症监护室（intensive care unit，ICU），感染类型以血流感染（bloodstream infection，BSI）为主。只有2篇介绍了替加环素的给药方案，均为每天100～200 mg，分两次给药。单药治疗中多为多粘菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类，联合治疗方案多为替加环素、多粘菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类以及磷霉素在内的两种或三种联合治疗。所有纳入的文献中均报道了全因死亡率的数据，仅有1篇报道了微生物清除率的相关数据，9篇文献均未提供副作用的数据，故笔者将全因死亡率作为两组疗效的评判标准。纳入研究存在着较大的偏倚，文献质量较低，具体的研究特征以及偏倚分级见表1。

表1 纳入研究的一般特征及偏倚风险

LRTI（lower respiratory tract infection）：下呼吸道感染；SSI（surgical site infection）：手术部位感染；SSTI（skin and soft tissue infection）：皮肤软组织感染；IAI（intra-abdominal infection）：腹腔内感染；UTI（urinary tract infection）：泌尿系感染

2.3 Meta分析结果

2.3.1 替加环素单药与其他单药治疗CRKP感染死亡率的Meta分析 7篇文献包含264例CRKP感染的患者接受了单药治疗，其中替加环素单药治疗100例，死亡42例，其他单药治疗共164例，死亡65例，Meta分析结果显示，替加环素单药治疗与其他单药治疗对CRKP感染患者的死亡率差异无统计学意义（OR=1.07，95%CI=0.63～1.82，P=0.8，图 2）。

2.3.2 替加环素联合治疗与其他联合治疗CRKP感染死亡率的Meta分析 9篇文献中共有452例CRKP感染患者接受了联合治疗，其中替加环素相关的联合治疗共308例，死亡95例，其他联合治疗方案共144例，死亡36例，经过Meta分析得出结论，替加环素为基础的联合治疗与其他药物联合治疗对比，并不能明显改善CRKP感染患者的死亡率，两组差异无统计学意义（OR=1.4，95%CI=0.89～2.21，P=0.15，图 3）。

3 讨论

本研究结果显示，无论是替加环素单药治疗，还是以替加环素为基础的联合治疗均不能显著改善CRKP患者的死亡率，与其他方案相比，差异无统计学意义。继续回顾文献发现，这个结果和一些研究有着类似的结论。在一项纳入了15篇与替加环素治疗重症感染的相关随机对照研究的Meta分析［16］中得出结论，替加环素的疗效低于其他的药物，并与较多的不良反应以及较高的死亡率存在相关性。一项包含了135名CRKP血流感染患者的回顾性研究［17］显示，替加环素可能会增加患者的死亡率，而且无论是标准剂量还是高剂量的替加环素治疗，死亡率差异无统计学意义。

替加环素主要具有抑菌活性，分布较广，但是在血清中浓度较低［18］。在使用替加环素治疗CRKP感染的同时也可能导致替加环素耐药的情况从而使治疗失败［19］。纳入的研究中大多数患者为CRKB的血流感染患者，以上因素可能是导致在本研究中替加环素疗效不满意的主要原因。

图2 替加环素单药与其他单药治疗CRKP感染死亡率的Meta分析

图3 替加环素联合治疗与其他联合治疗CRKP感染死亡率的Meta分析

当然，本研究存在着很多的限制性。①影响死亡率的因素有很多，比如患者的年龄、基础疾病状态、是否拥有较高的APACHEⅡ评分等，这些都影响着患者的死亡率，而本研究仅仅纳入了全因死亡率这一个指标去评价替加环素治疗CRKP的效果，其中可能存在着较大的偏倚；②笔者无法从纳入的研究中获得更多大家关注的数据，比如临床症状的改善、细菌清除率；③只有两篇文献交待了替加环素的用法用量，大多数的文献均未交待具体的给药方案，如果对不同剂量进行亚组分析可能会减少偏倚的出现；④纳入的文献都不是随机对照研究，文献的偏倚较高，可能会影响本研究的结果。

综上所述，无论是替加环素单药还是以替加环素为基础的联合治疗，均并不能有效改善CRKP感染患者的死亡率，因此在治疗上需要谨慎选择。但是由于本研究纳入文献的偏倚风险较高，本结论尚需要更多大样本、高质量的临床随机对照试验予以证实。

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