Article Info

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是危重患者常见的并发症，5%～10%的AKI 患者在ICU 期间需要接受肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）[1]，接受RRT 的重症AKI 患者住院期间死亡率可达30%～70%[2]。在过去的20年中，需要RRT 的AKI 发病率每年增加约10%[3]。常用的RRT 模式包括连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、常规间歇性血液透析（conventional intermittent hemodialysis，IHD）和延长的间歇性肾替代疗法。RRT 应用的许多方面仍然存在争议，包括其适应证、开始和停止的最佳时机等。重症患者多合并血液动力学不稳定，CRRT 是首选模式。本文就危重症患者使用CRRT 治疗的适应证、开始和停止治疗的时机等方面的研究进展作一综述，以期为CRRT 相关的临床工作和临床研究提供参考依据。

1 CRRT 适应证

CRRT 适应证与常规RRT 的适应证类似，包括容量超负荷、严重的代酸和电解质紊乱（高钾、低钠、高钠、高磷血症）、尿毒症（尿毒症脑病、心包炎等）以及持续/进展型AKI[1]。每个适应证均包含较广泛的内容和范围，应当作半客观指标。

1.1 容量超负荷

由于AKI 患者肾脏调节容量平衡的能力受损，且常需使用较多的静脉液体、血液制品，较易出现容量超负荷。临床上，容量超负荷导致器官功能受损且利尿剂无效时，需开始RRT 治疗。虽然，儿童和成人开始RRT 时容量负荷的严重程度与死亡风险之间存在很强的相关性，但其因果关系仍未明确。患者基础疾病的严重程度、容量负荷发展速度与患者预后之间存在复杂的相互作用[4-5]。目前，还无前瞻性数据明确在何种容量负荷阈值时采用RRT 进行超滤能降低患者死亡率。

1.2 酸碱失衡

肾衰竭患者常伴随肾脏泌酸能力的受损，因此常常出现进行性代谢性酸中毒[6]。对于某些严重酸中毒且难以接受常规纠酸治疗的患者，间歇性或连续性RRT均能给患者带来显著收益[7]。通常当pH<7.1～7.2 或血碳酸氢盐水平<12～15 mmol/L 时开始RRT 治疗。代谢和呼吸性酸中毒同时出现时常易导致严重酸中毒，危及患者生命。对于接受机械通气的急性肺损伤患者，可能需要更早开始RRT。尽管RRT 能有效清除乳酸，但很少有证据证实通过RRT 增加乳酸清除后能显著改善药物中毒（如二甲双胍）之外的乳酸酸中毒患者的临床预后。

1.3 严重电解质紊乱

多种电解质紊乱与AKI 密切相关。严重的高钾血症最易危及患者生命，需及时纠正以预防心脏毒性和心律失常。当高钾血症经药物治疗无效或在缓解后快速复发时需进行RRT 治疗。血钾水平<6 mmol/L时，很少仅为了治疗高钾血症而开始RRT。如经保守治疗且血钾仍>6.5 mmol/L 则需开始RRT。一方面，IHD 可以更快地纠正高钾血症，可作为首选治疗模式；另一方面，虽然CRRT 降低血钾的速率相对缓慢，但可以较好将血钾维持在相对稳定的水平。其他AKI可能伴随的电解质异常，如严重低钠血症、高钠血症和高磷血症，也应作为启动RRT 的一个重要因素进行考虑[6]。在伴有严重低钠或高钠血症的AKI 患者中，与IHD 相比，CRRT 可以缓慢、可控地升高或降低血钠浓度，这对于防止患者出现渗透性脱髓鞘相关的神经系统后遗症非常重要[6，8]。

1.4 尿毒症和持续的氮质血症

患者出现明显的尿毒症症状（尿毒症脑病、心包炎等）是开始RRT 治疗的明确指征。尽管AKI 患者后期还可出现其他尿毒症并发症，如血小板功能障碍、营养不良、感染和败血症、心力衰竭和肺水肿等，但这些情况常难以与重症患者的其他可导致多器官衰竭的病因区分开来[9]。临床工作中，在出现明确的适应证前，如患者出现持续性、进行性氮质血症，也可预防性的开始RRT。但这种情况下开始RRT 的时机仍存较大争议，相关内容将在下文深入讨论。

1.5 清除药物和毒物

多种毒素和药物，如有毒醇、锂剂、水杨酸类药物、丙戊酸和二甲双胍等均可通过透析清除，在此类毒物和药物中毒的情况下及时使用RRT 可以避免出现严重并发症。RRT 对药物或毒素的清除能力取决于其分子量大小、分布容积和蛋白质结合率。RRT 能有效清除分布容积<1 L/kg（体重）、分子量小、不与蛋白结合的溶质[10]。治疗毒物药物中毒的首要目的是快速清除这些物质，IHD 的清除效率通常优于CRRT，对血流动力学不稳定的患者也是如此[11]。

RRT 治疗高氨血症的地位尚不明确。就血氨的分子量而言，扩散和对流均可有效清除。与RRT 治疗中毒的机制一样，IHD 能更快地降低血氨水平。先天性代谢缺陷的婴儿病例队列证实，高剂量CRRT 也能在急性期有效治疗严重高氨血症（>400 mmol/L）[12]。CRRT对成年肝衰竭合并高氨血症患者的疗效尚不明确，但已证实CRRT 与血氨水平的降低存在很好的相关性[13]。回顾性研究发现，与IHD 或无RRT 相比，接受CRRT治疗的急性肝衰竭患者21 d 无移植存活率较高[14]。然而，这些数据还不能证实CRRT 与肝衰竭患者预后之间的因果关系。目前仍无前瞻性研究对CRRT 治疗肝病合并高氨血症的效果进行评价。

2 开始CRRT 的时机

在无急诊RRT 适应证的情况下，AKI 患者开始RRT 的最佳时机尚未完全明确。早期开始RRT 治疗可以更早地平衡AKI 患者的容量状态，纠正酸碱和电解质紊乱，并能在发生严重代谢紊乱等RRT 的急诊适应证之前控制氮质血症。然而，早期开始RRT 带来的潜在益处需要与RRT 的风险和负担进行权衡，包括血管通路相关的风险（如出血、血栓形成、血管损伤、感染等）、透析中低血压、医疗资源的消耗以及潜在的影响远期肾功能恢复的风险[15]。此外，目前缺乏预测AKI 患者预后的可靠方法，无法确定哪些患者会发展为持续性AKI，哪些患者会快速恢复，早期RRT 无疑会给一过性AKI 患者增加不必要的风险。

多项观察性研究表明，早期开始RRT 或能提高患者生存率[16-17]。然而，这些研究仅纳入了接受RRT的患者，并未纳入未接受早期RRT 但肾功能恢复或未接受早期RRT 且已死亡的AKI 患者。这可导致潜在的偏倚，因为实际回答的不是早期和晚期开始RRT的临床问题，而是回答了在没有急诊RRT 指征的患者中早期与非早期RRT 的问题。

尽管一些随机对照试验的结果存在不一致的地方，但这些研究对理解CRRT 透析时机有很大帮助。ELAIN 临床试验是由德国一所大学的附属医院完成的一项单中心、开放、随机对照试验，研究纳入了231例伴有2 期AKI 的重症患者[血清肌酐水平加倍或尿量<0.5 ml/（kg·h）并持续12 h][18]。患者经过随机化，分为立刻接受RRT 或延迟到出现急诊适应证或AKI 进展到3 期（血清肌酐水平增加3 倍、尿量<0.3 ml/（kg·h）并持续24 h 或无尿达12 h）再开始RRT 两组。早期RRT 组中的112 例（100%）患者和延迟RRT 组中108例（91%）患者接受连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）。早期RRT 组从出现2 期AKI 至RRT 开始的中位时间为6 h，而延迟RRT 组为25.5 h（中位数差异：21 h）。早期RRT 组90 d 全因死亡率为39.3%，而延迟RRT组为54.7%（P=0.03）。

另外，法国31 个ICU 参与的一项多中心、随机、对照试验（AKIKI）[19]，纳入619 例无急诊适应证的3 期AKI 患者，随机接受立即开始RRT 或基于急诊适应证的延迟RRT 策略。在随机接受延迟RRT 策略的308 例患者中，只有157 例（51%）最终接受了RRT，结果显示，两组患者的60 d 死亡率比较，差异无统计学意义（48.5% vs.49.7%，P=0.79）。在348 例脓毒性休克患者（P=0.283）和207 例急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者（P=0.902）的亚组分析中，也未观察到早期RRT 和延迟RRT 两组之间生存率存在显著差异。IDEAL-ICU 试验结果与AKIKI 试验相似。IDEALICU 试验在法国29 个ICU 中招募了488 例脓毒症合并AKI 的患者，结果显示，早期RRT 和延迟RRT 组的90 d 死亡率分别为58%和54%（P=0.38）[20]。

当然，ELAIN 和AKIKI 以及IDEAL-ICU 试验之间存在一定区别。首先，AKIKI 和IDEAL-ICU 试验的关键入组标准（3 期AKI）是ELAIN 试验中延迟RRT启动的标准。此外，AKIKI 和IDEAL-ICU 试验未对RRT 模式进行限制，而ELAIN 在研究中仅采用了CVVHDF 模式。最重要的是，AKIKI 和IDEAL-ICU 试验均排除了合并RRT 急诊适应证的患者，如严重高钾血症或肺水肿，而ELAIN 试验中的大多数患者在入组时有容量超负荷或肺水肿。尽管需要进一步开展临床试验来回答开始RRT 的最佳时机这一重要临床问题，但是在临床实践中，如没有难治性高钾血症或严重容量超负荷等急诊应症的情况下，延迟启动RRT也具有一定的道理。

3 停止CRRT 的时机

由于肾功能恢复时间不一，同时部分患者治疗过程中会过渡到其他RRT 模式，目前仍没有停止CRRT治疗的特定标准[21]。尽管临床上仍缺乏具体标准对肾功能恢复进行明确判断，但其早期一般表现为尿量增加。BEST Kidney 研究发现不使用利尿剂情况下尿量>400 ml/d 是停止CRRT 成功的独立预测因素[22]。在这个观察性队列中，与停止CRRT 后需重新上机的患者相比，成功停用CRRT 的患者出院生存率更高。另一研究则认为尿量>500 ml/d 可作为AKI 患者开始和停止RRT 的标准[23]。然而，这一标准的实用性尚不确定，临床医生常会因容量超负荷让达到了这个标准的2/3 以上的患者继续接受RRT。在ATN 试验中，当患者尿量>750 ml/d 时，每6 小时收集尿液，如果患者肌酐清除率<12 ml/min，则继续接受RRT，如果>20 ml/min则可停止RRT。而对肌酐清除率在12～20 ml/min 的患者，由临床医生综合判断是否停止RRT[24]。虽然，这些研究结果为临床决策提供了一些重要的参考信息，但目前仍缺乏明确的停止RRT 的标准。

4 RRT 治疗与否的伦理问题

在AKI 患者中，由于AKI 患者死亡率很高，开始或停止RRT 也会面临一些临床和伦理之间的矛盾。在与患者和/或其家人/监护人探讨开始和停止RRT治疗时，应综合考虑患者的整体预后、治疗目标以及其他生命支持治疗的情况[25]，并及早开始姑息治疗。另一方面，患者预后不确定时或患者及家属/监护人未最终决定开始/停止RRT 及其他生命支持治疗时，限制治疗时间原则是一种有效的应对策略[26]。

5 小结

CRRT 已成为重症AKI 患者治疗的主要手段。对于无RRT 急诊适应证的患者，开始RRT 的最佳时机仍存在争议，需进一步研究进行探讨，以实现对患者的个体化指导。在决定开始和停止CRRT 时，应综合考虑患者的整体预后、总体治疗目标以及其他生命支持治疗的使用情况。

[参考文献]

[1]Tolwani A.Continuous renal-replacement therapy for acute kidney injury[J].N Engl J Med，2012，367（26）：2505-2514.

[2]Saudan P，Niederberger M，De Seigneux S，et al.Adding a dialysis dose to continuous hemofiltration increases survival in patients with acute renal failure[J].Kidney Int，2006，70（7）：1312-1317.

[3]Hsu RK，McCulloch CE，Dudley RA，et al.Temporal changes in incidence of dialysis-requiring AKI[J].J Am Soc Nephrol，2013，24（1）：37-42.

[4]Bouchard J，Soroko SB，Chertow GM，et al.Fluid accumulation，survival and recovery of kidney function in critically ill patients with acute kidney injury[J].Kidney Int，2009，76（4）：422-427.

[5]Vaara ST，Korhonen AM，Kaukonen KM，et al.Fluid overload is associated with an increased risk for 90-day mortality in critically ill patients with renal replacement therapy：data from the prospective FINNAKI study[J].Crit Care，2012，16（5）：R197.

[6]Yessayan L，Yee J，Frinak S，et al.Continuous renal replacement therapy for the management of acid-base and electrolyte imbalances in acute kidney injury[J].Adv Chronic Kidney Dis，2016，23（3）：203-210.

[7]Cerda J，Tolwani AJ，Warnock DG.Critical care nephrology：management of acid-base disorders with CRRT[J].Kidney Int，2012，82（1）：9-18.

[8]Ma F，Bai M，Li Y，et al.Continuous venovenous hemofiltration （CVVH） versus conventional treatment for acute severe hypernatremia in critically ill patients：a retrospective study[J].Shock，2015，44（5）：445-451.

[9]Meyer TW，Hostetter TH.Uremia[J].N Engl J Med，2007，357（13）：1316-1325.

[10]Mueller BA，Pasko DA，Sowinski KM.Higher renal replacement therapy dose delivery influences on drug therapy[J].Artif Organs，2003，27（9）：808-814.

[11]Patel N，Bayliss GP.Developments in extracorporeal therapy for the poisoned patient[J].Adv Drug Deliv Rev，2015，90（16）：3-11.

[12]Spinale JM，Laskin BL，Sondheimer N，et al.High-dose continuous renal replacement therapy for neonatal hyperammonemia[J].Pediatr Nephrol，2013，28（6）：983-986.

[13]Slack AJ，Auzinger G，Willars C，et al.Ammonia clearance with haemofiltration in adults with liver disease[J].Liver Int，2014，34（1）：42-48.

[14]Cardoso FS，Gottfried M，Tujios S，et al.Continuous renal replacement therapy is associated with reduced serum ammonia levels and mortality in acute liver failure[J].Hepatology，2018，67（2）：711-720.

[15]Wald R，Adhikari NK，Smith OM，et al.Comparison of standard and accelerated initiation of renal replacement therapy in acute kidney injury[J].Kidney Int，2015，88（4）：897-904.

[16]Karvellas CJ，Farhat MR，Sajjad I，et al.A comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury：a systematic review and meta-analysis[J].Crit Care，2011，15（1）：R72.

[17]Gettings LG，Reynolds HN，Scalea T.Outcome in post-traumatic acute renal failure when continuous renal replacement therapy is applied early vs.late[J].Intensive Care Med，1999，25（8）：805-813.

[18]Zarbock A，Kellum JA，Schmidt C，et al.Effect of early vs delayed initiation of renal replacement therapy on mortality in critically ill patients with acute kidney injury：the ELAIN randomized clinical trial[J].JAMA，2016，315（20）：2190-2199.

[19]Gaudry S，Hajage D，Schortgen F，et al.Initiation strategies for renal-replacement therapy in the intensive care unit[J].N Engl J Med，2016，375（2）：122-133.

[20]Barbar SD，Clere-Jehl R，Bourredjem A，et al.Timing of renal-replacement therapy in patients with acute kidney injury and sepsis[J].N Engl J Med，2018，379（15）：1431-1442.

[21]Gibney N，Hoste E，Burdmann EA，et al.Timing of initiation and discontinuation of renal replacement therapy in AKI：unanswered key questions[J].Clin J Am Soc Nephrol，2008，3（3）：876-880.

[22]Uchino S，Bellomo R，Morimatsu H，et al.Discontinuation of continuous renal replacement therapy：a post hoc analysis of a prospective multicenter observational study[J].Crit Care Med，2009，37（9）：2576-2582.

[23]Mendu ML，Ciociolo GR Jr，McLaughlin SR，et al.A decision-making algorithm for initiation and discontinuation of RRT in severe AKI[J].Clin J Am Soc Nephrol，2017，12（2）：228-236.

[24]VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network，Palevsky PM，Zhang JH，et al.Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury[J].N Engl J Med，2008，359（1）：7-20.

[25]Bosslet GT，Pope TM，Rubenfeld GD，et al.An official ATS/AACN/ACCP/ESICM/SCCM policy statement：responding to requests for potentially inappropriate treatments in intensive care units[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，191（11）：1318-1330.

[26]Scherer JS，Holley JL.The role of time-limited trials in dialysis decision making in critically ill patients[J].Clin J Am Soc Nephrol，2016，11（2）：344-353.