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肝衰竭是各种原因导致的严重肝功能损害的终末期肝病，若合并感染则病情进展迅速、预后差。慢性肝衰竭患者在病情进展过程中因存在免疫力低下、广谱抗生素、激素等药物的使用以及各种侵袭性诊疗操作频繁等原因，极大地增加条件致病菌真菌的感染风险，从而使患者病情进一步恶化，病死率极高[1-2]。在国内，有报道称[3]，所有肝衰竭患者中有85%以上是由乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起，病死率高达40%～90%，且肝衰竭并发真菌感染的最终病死率高达76.1%。国内外相关学者对肝功能衰竭并发细菌感染的相关研究较多，对真菌感染的报道较少，且真菌感染数量呈逐年上升趋势，只要并发真菌感染，一定会加重原有病情，使治疗更加被动、困难。本研究就慢性肝衰竭患者并发肺部真菌感染（pulmonary fungal infection，PFI）进行报道分析如下。

1 病例资料

患者，女，54 岁，汉族，农民，已婚。既往有HBV携带病史5年，未诊治。2017-11-06 因“腹痛、腹胀10 d”入住滨州医学院附属医院感染科。患者10 d 前无明显诱因出现腹痛，症状呈持续性，位于剑突下及脐周，进食后腹痛加重，伴腹胀，伴厌食油腻，伴尿色加深，尿量较前减少（具体不详），自发病以来体重增加3 kg。查体：慢性肝病面容，皮肤、巩膜黄染，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未问及杂音；腹膨隆，脐周及上腹部有压痛无反跳痛，移动性浊音阳性，双下肢轻度凹陷性水肿。2017-11-06化验检查示血常规：白细胞12.1×109/L，血小板170×109/L，中性粒细胞绝对值8.1×109/L，中性粒细胞百分比67.3%；甲胎蛋白87.29 ng/ml；癌胚抗原：6.16 ng/L；乙肝五项：乙肝表面抗原＞60 IU/ml 阳性，乙肝e 抗原57.3CI 阳性，乙肝核心抗体2.0 S/CO 阳性，余均阴；肝功能：丙氨酸氨基转移酶1379 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶1095 U/L，清蛋白34.1 g/L，总胆红素174.61 μmol/L；影像学检查腹部超声：①肝内外胆管稍扩张；②胆囊壁增厚并胆囊息肉样病变；③腹腔积液；④腹膜后肿大淋巴结。入院诊断：①乙肝肝硬化失代偿期（腹腔积液、自发性腹膜炎）；②胆囊息肉。入院后完善化验检查。血常规：白细胞7.1×109/L，红细胞3.6×1012/L，血小板117×109/L，中性粒细胞绝对值4.3×109/L，中性粒细胞百分比60.1%；甲胎蛋白：77.53 ng/ml；肝功能：丙氨酸氨基转移酶935.8 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶706.8 U/L，清蛋白27.2 g/L，总胆红素160.2 μmol/L，直接胆红素80.1 μmol/L。凝血四项：凝血酶原时间28.6 s，凝血酶原活动度24.7%，国际标准化比值2.47，活化部分凝血活酶时时间68.1 s；影像学检查：胸部CT 见双肺纤维灶，胸腔积液少量（图1）、上腹部CT：双肺纤维灶；双侧胸腔积液；肝硬化、腹水、脾大。修正诊断： ①慢性肝衰竭； ②乙肝肝硬化失代偿期（腹腔积液、自发性腹膜炎）；③胆囊息肉。给予还原性谷胱甘肽、异甘草酸镁等保肝降酶治疗，左氧氟沙星抗感染，螺内酯、呋塞米利尿，多次输注新鲜冰冻血浆改善凝血，同时给予泮托拉唑钠抑制胃酸、调节肠道菌群等对症支持治疗。2017-11-18 复查血常规：白细胞8.6×109/L，红细胞3.7×1012/L，血小板69×109/L，中性粒细胞绝对值4.6×109/L，中性粒细胞百分比53.3%；甲胎蛋白：61.30 ng/ml。肝功能：丙氨酸氨基转移酶79.7 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶47.3 U/L，清蛋白35.3 g/L，总胆红素163.3 μmol/L，直接胆红素75.4 μmol/L；凝血四项：凝血酶原活动度44.3%，国际标准化比值1.68。患者病情一度好转，腹痛、腹胀明显缓解，腹部彭隆较前减轻，双下肢水肿消退。

图1 胸部CT 平扫

2017-11-19 患者开始出现发热，最高体温39℃，伴畏寒，无寒战，无咳嗽、咳痰，给予退热药物处理后体温复升。复查胸部CT 见双肺内新出现多处结节影（图2），真菌感染可能性大：双侧胸腔积液吸收；双肺内新出现多处结节影，考虑感染性病变（特殊类型感染）。2017-11-22 真菌检测试验：1，3-β-D 葡萄糖（简称G 试验）75.5 pg/ml，半乳糖甘露醇聚糖抗原（简称GM 试验）0.734 μg/L（阳性）；2017-11-24日复查血常规：白细胞23.6×109/L，红细胞3.5×1012/L，血小板80×109/L，中性粒细胞绝对值21.4×109/L，中性粒细胞百分比90.9%；甲胎蛋白：27.4 ng/ml；肝功能：丙氨酸氨基转移酶25.5 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶26.8 U/L，清蛋白28.7 g/L，总胆红素309.1 μmol/L，直接胆红素150.8 μmol/L；凝血四项：凝血酶原活动度23%，国际标准化比值3.18，活化部分凝血活酶时时间71.2 s。考虑患者慢性肝衰竭并发PFI，告知患者家属病情后，家属要求转诊至济南某三甲医院住院治疗，追踪结局是患者在上级医院治疗10 d 后死亡。

图2 复查胸部CT 平扫

2 讨论

肝衰竭的实质就是肝细胞广泛而大量坏死，从而导致肝脏细胞的排泄、合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍或者失代偿，致大量毒性物质的积聚、合成功能低下和新陈代谢调解功能紊乱，进一步加速肝功能损害和抑制肝细胞再生，最终形成“恶性循环”[4]。慢性肝衰竭并发PFI 在临床中少见，但一旦发生，不但加重患者的病情、延长病程，而且病死率也极高。真菌是一种条件致病菌，在自然界中以及正常人的皮肤黏膜等浅表部位普遍存在，当患者机体免疫低下时其可侵入机体内部造成感染，PFI 是肝衰竭患者肺部感染的严重并发症，只要发生便难以控制[5]。PFI通常发生在一些免疫功能低下或免疫力缺陷的人群中，如粒细胞缺乏、干细胞移植、血液系统恶性肿瘤、实体器官移植受者及艾滋病患者中，但近年来在免疫功能相对正常的人群，如慢性阻塞性肺疾病、肺结核、糖尿病、严重肝病患者，其相关患者中发生PFI 的报道越来越多[6]。重型肝炎如肝硬化、肝衰竭作为PFI 的一个高危因素已得到普遍认可。所以，肝衰竭较易发生医院内感染，对肝衰竭患者感染的预防、治疗是治疗肝衰竭的临床重点、难点和关键问题之一。

该例肝衰竭患者是在乙肝肝硬化基础上发生，患者入院时考虑腹腔感染，入院后给予保肝、抗病毒、多次新鲜冰冻血浆输注改善凝血后，患者病情明显好转，在患者发生PFI 后，病情急剧恶化，表现在高热不退；乏力较前明显加重；肺部可闻及湿性啰音；肺部CT 提示真菌感染，最后PFI 直接导致患者死亡，最终定性为医院内感染。有报道称[7]，院内感染是致使重型病毒性肝炎患者最终死亡的重要诱因，70%以上的重型病毒性肝炎患者死亡和医院内感染有关。因此，预防院内感染成为提高重型肝炎患者生存率和改善预后的重要突破口。PFI 虽然在肝衰竭患者中发生率相对较低，但是病死率极高，原因可能是患者机体免疫力极其低下，病情危重、咳嗽反射和肺纤毛运动减弱，导致气道分泌物及吸入有害物质的有效清除能力下降，导致痰液等分泌物不易排出，为细菌的滋生提供了有利条件，从而导致肺部感染的发生[2]。本例患者慢性肝衰竭诊断明确，由于肝细胞的大量破坏，肝功能显著低下，单核-巨噬细胞和中性粒细胞功能同时下降，细胞免疫功能低下甚至缺陷，表现为CD4+细胞下降，CD4+/CD8+比值下降，树突状细胞与库夫细胞功能明显减退，易合并各种感染，这也是患者抵抗力差，易并发感染的根本原因[8]。入院近15 d 后出现高热，结合患者的症状、体征及完善各项检验、检查，表明患者PFI 的发生，且患者病情进展迅速，最终死亡。依据我国相关专家共识[9]，感染真菌类型为曲霉菌可能性大，抗真菌治疗中，伏立康唑因其肝肾毒性相对较小，成为首选药物，但却有文献报道[10]，伏立康唑致急性肝衰竭的发生，这使得临床医生在选择抗真菌药物时极其慎重，目前预防性抗真菌治疗尚未达成共识[11-14]。

近年来，随着真菌感染菌种的多样化，以及各种诊断技术的不断发展，重型肝炎合并PFI 发病率逐渐上升，应值得临床医生警惕，该类患者临床上表现隐匿且不典型，早期诊断尤为困难，因此预防该疾病发生显得非常重要，现总结以下几点：①加强医务工作者对并发院内感染的重视，严格执行无菌操作规范，只要发现院内感染小流行，要及时进行隔离患者，采取有效措施；②加强营养支持治疗，增强患者的体抗力，特别重视病原体的培养和药敏实验，依据药物敏感实验选择用药；③合理使用抗生素，应严格掌握用药和停药指症及用药时机、剂量及疗程，提高对并发感染的诊疗水平；④减少侵入性操作次数，严格掌握创伤性检查和治疗指征；⑤进行常规口腔护理，可给予碳酸氢钠漱口水等漱口，在一定程度预防口腔真菌感染；⑥积极治疗原发病，维持机体内环境平衡。临床医生需提高对真菌感染的警惕性，密切关注肺部影像学的变化，早期确立PFI 的诊断，早期给予抗真菌治疗有可能改善患者预后[15-17]。

肝衰竭的主要并发症之一是感染，且感染也是导致肝衰竭的加重因素。临床中继发真菌感染是最严重的感染类型之一，对肝衰竭患者的疾病转归有显著影响。临床医师应积极预防肝衰竭患者院内真菌感染的发生，以期改善患者的预后。

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