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心血管疾病是发展中和发达国家发病和死亡的主要原因，据统计，在2015年，全世界心血管疾病患者约4.2亿人，而因心血管疾病死亡的人数约1792万[1-2]。尽管目前心血管疾病的诊断和管理已得到明显改善，但仍然是人类可持续发展的主要障碍。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotension-aldosterone system，RAAS）、交感神经系统及内皮素系统被认为是心血管疾病发生、发展过程中的主要神经激素应激系统[3]。目前，心血管疾病常用药物都是基于阻断上述神经激素调节系统，如血管紧张素转化酶抑制剂（angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotension receptor blockers，ARB）、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（angiotension receptor antagonists，MRA）等。LCZ 696是一种新型的神经内分泌抑制剂，为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotension receptor-neprilysin inhibitors，ARNI），具有双重阻断作用，能同时阻断血管紧张素受体和抑制脑啡肽酶，是一种具有全新作用机制的心血管药物，被认为是近10年来心血管病治疗领域的最重要的进展之一。本文主要对LCZ 696的作用机制、药代动力学及在心血管疾病治疗中的研究作一综述。

1 LCZ 696的作用机制

心血管疾病的发生与神经、内分泌系统失调密切相关，交感神经系统兴奋性增强及RAAS系统的过度激活，是心力衰竭的主要代偿机制，此外，众多体液调节因子如精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）、利钠肽类及内皮素也参与心血管系统调节，并在心肌及血管重塑中起重要作用。LCZ 696是由血管紧张素受体抑制剂缬沙坦和中性肽链内切酶抑制剂AHU-377的前体物质（LBQ657）按1∶1的比例组成的复方制剂，能够高选择性抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶[4]。血管紧张素Ⅱ不仅是一个强的血管收缩和生长促进肽，而且也与心脏重构有关，可以促进心肌细胞肥大及纤维化。过多的血管紧张素Ⅱ与心力衰竭发生发展密切相关，血管紧张素受体阻断剂可以阻断这一作用。脑啡肽酶（neprilysin，NEP）一种金属内肽酶[5]，能够催化降解包括利钠肽、缓激肽、血管紧张素Ⅱ在内的多种肽类[6]；心钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、C 型利钠肽（C-type natriuretic peptide，CNP）均属于利钠肽家族。ANP主要由心房分泌，其生理作用为扩张血管和利钠排尿，对抗肾上腺素、肾素-血管紧张素和AVP系统的水钠潴留效应。BNP的生理作用与ANP相似但较弱，CNP主要位于血管系统内，其主要作用是扩张血管及抑制心血管纤维细胞的增生。研究证实，利钠肽通过扩张血管、利尿排钠降低心脏的前后负荷改善心功能，同时抑制交感神经活性、抑制心血管纤维细胞增生而改善心室重塑[7]。脑啡肽酶抑制剂通过抑制NEP活性，减少利钠肽的降解而发挥心血管保护作用。因此，从作用机制上，LCZ 696通过阻断血管紧张素Ⅱ与其受体结合，抑制血管紧张素Ⅱ的作用，使血管舒张、排钠利尿、抑制心肌细胞肥大和纤维化，是治疗心血管疾病的一种途径，而阻断NEP、提高利钠肽水平是另一种方法，二者联合可以更好的发挥协同作用，成为心血管疾病药物开发的一个重要方向[8-10]。

2 LCZ 696的药代动力学

2.1 吸收

LCZ 696经口服给药后在体内按照1∶1比例分解成沙库必曲和缬沙坦，沙库必曲是一种NEP抑制剂前体药物，其半衰期短，在非特异性酯酶的作用下水解掉乙酰基变为活性的NEP抑制剂，即LBQ657[11-12]。LBQ657的最大峰值呈剂量和时间依赖性，其口服生物利用度超过60%。LCZ 696中缬沙坦的生物利用度要高于市售的缬沙坦片剂，其26，51，103 mg的缬沙坦相当于市售的40，80，120 mg缬沙坦片剂。每日给药2次，沙库必曲、LBQ657和缬沙坦在3 d内达稳态浓度，沙库必曲和缬沙坦不会大量蓄积，而LBQ657可蓄积1.6倍。LCZ 696与食物同服对沙库必曲、LBQ657和缬沙坦全身暴露量的影响无临床意义，所以在空腹及非空腹情况下都可服用。

2.2 分布

LCZ 696与血浆蛋白的结合率为94%～97%，根据血浆暴露量与脑脊液暴露量的比较，LBQ657透过血脑屏障程度有限，仅为0.28%。沙库必曲和缬沙坦的平均表观分布容积范围分布为103 L和75 L。

2.3 代谢

沙库必曲迅速通过酯酶转化为LBQ657，LBQ657没有明显的进一步代谢。缬沙坦代谢极少，因此以代谢产物形式的回收率仅占给药剂量约20%。在血浆中观察到低浓度羟基代谢产物（＜10%）。由于CYP450酶极少介导沙库必曲和缬沙坦代谢，预期在与影响CYP450酶的药物合用时不会对其药代动力学产生影响。

2.4 排泄

口服给药后，LCZ 696中沙库必曲（主要为LBQ657）52%～68%经尿液排泄，37%～48%经粪便排泄；缬沙坦及代谢产物13%经尿液排泄，86%经粪便排泄。沙库必曲、LBQ657和缬沙坦的平均血浆消除半衰期分别为 1.43、11.48 和 9.90 h。

3 LCZ 696在心力衰竭中的研究

3.1 LCZ 696在射血分数保留性心衰的研究

射血分数保留性心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是指射血分数正常或接近正常，且存在心力衰竭的症状和（或）体征。其诊断标准为存在心力衰竭的症状和（或）体征，左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）基本正常，左心室舒张末期容积指数＜97 ml/m2，左心室舒张功能障碍的证据（如左心室充盈压升高或左心室舒张异常），和（或）结构异常（如左心室肥厚、左心房扩大及心房颤动）与BNP或NT-ProBNP升高[13-14]。HFpEF发病率和死亡率较高，且暂无有效的治疗措施改善其发病率和死亡率[15]。尽管控制血压被认为是治疗HFpEF的核心策略，但控制血压对HFpEF患者的心血管及肾脏保护作用尚不确切，亦无证据显示控制血压可以改善HFpEF患者的症状及预后[16-17]。多项临床试验表明LCZ 696对心力衰竭患者有较好的效果。Pardeep等[15]研究纳入301例射血分数保留性心衰患者，这些患者在停用常用的ACEI或ARB药物24 h后按照1∶1比例开始随机分为LCZ 696组和缬沙坦组，治疗36周，其中前12周为研究期，后24周为延长期。主要终点事件为：两组12周后NT-ProBNP的变化；次要终点事件为36周后两组超声心动图指标（包括左室容积、LVEF、左房容积、舒张功能）变化、血压、美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）分级、临床综合评估及生活质量。结果显示，治疗12周后，LCZ 696组NT-ProBNP下降比缬沙坦组更明显（变化率为 0.76，95%CI 0.63～0.92，P=0.006），同时 LCZ 696组血压也明显下降，但两组NYHA分级改善情况差异无统计学意义（P＞0.05），两组 NT-ProBNP变化与血压变化无明显联系。治疗36周后，尽管两组NTProBNP较基线水平仍下降，但两治疗组差异无统计学意义（P=0.20）。36周后LCZ 696组的左房容积及大小均显著减少（P＜0.05），其他超声心动图指标如左室容积、LVEF和舒张功能则差异无统计学意义（P＞0.05）。与缬沙坦比较，LCZ 696治疗36周后NYHA心功能分级得到改善（P=0.05）。两组在治疗12周和36周的临床综合评估及生活质量差异均无统计学意义（P＞0.05）。 Solomon 等[18]研究也表明 LCZ 696 能使HFpEF患者获益，但这种获益并不依赖于收缩压的降低。目前正在进行Ⅲ期临床试验的PARAGON-HF试验（Clinical Trial.gov identifier：NCT01920711）纳入4800例NT-ProBNP升高的HFpEF患者，评估LCZ 696与缬沙坦对HFpEF患者心血管死亡和心力衰竭再住院主要复合结局的影响，该试验预计在2019年完成。Simpson等[19]研究（clinical trial.gov identifier：NCT0 3066804）是一项随机、对照、双盲试验，目前正在招募患者，该试验旨在证明LCZ 696与个体化药物治疗（缬沙坦、依那普利和安慰剂）比能更好的降低HFpEF患者的NTProBNP，改善心衰症状。

3.2 LCZ 696在射血分数减低性心衰的研究

射血分数减低性心衰（Heart failere with reduced ejection fraction，HFrEF）是指射血分数减低（LVEF＜40%）的心力衰竭，其全因死亡率一般高于HFpEF[20]。神经-激素拮抗剂（ACEI、MRA及β受体阻滞剂）已被证明可以改善HFrEF的生存率，故推荐用于每一个HFrEF患者，除非有禁忌证或不能耐受。尽管神经-激素阻滞剂已广泛应用于临床，但HFrEF的发病率及死亡率仍居高不下，2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南推荐LVEF≤35%的HFrEF患者可使用ARNI（Ⅰ，B），推荐所有 NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ级、可以耐受ACEI/ARB治疗的慢性症状性HFrEF患者更换为 ARNI（Ⅰ，A）[21]。 Ulrik 等[22]研究入选 HFrEF 患者8422例，其纳入标准为NYHF分级Ⅱ～Ⅲ级、LVEF≤40%、BNP≥150 pg/ml或 NT-ProBNP≥600 pg/ml，既往12个月内因心力衰竭住院患者BNP≥100 pg/ml或NT-ProBNP≥400 pg/ml。每个入选患者必须已服用相当于依那普利10 mg/d一次剂量的ACEI或ARB类药物，同时β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂已达到稳定血药浓度。排除标准为既往不能耐受ACEI/ARB类药物、症状性高血压（或筛选时收缩压＜100 mmHg或随机收缩压＜95 mmHg）、估测肾小球滤过率＜30 ml/（min·1.73 m2）、筛查时血钾＞5.2 mmol/L（或随机血钾＞5.4 mmol/L）和既往血管神经性水肿病史。研究主要终点事件为心血管死亡和因心力衰竭再住院，该试验中位随访时间27个月，因LCZ 696组主要终点事件发生率为21.8%，显著低于依那普利组（26.5%），超过预期设定范围而提前终止试验。McMurray等[23]报道的一项研究分析了LCZ 696与安慰剂在射血分数减低的心力衰竭患者中的效果，结果显示LCZ 696组与安慰剂组比较，心血管病死率和因心力衰竭再住院率明显减低（P＜0.0001）。这一结果与PARADIGM-HF研究结果一致。近年来，很多研究表明LCZ 696使HFrEF患者临床获益与性别、地理差异和心衰病因（缺血或非缺血）无关[24-26]。

4 LCZ 696在高血压中的研究

LCZ 696也被用于治疗高血压。一项发表在柳叶刀的研究表明[27]，与缬沙坦和AHU377比较，LCZ 696能显著降低收缩压、舒张压和脉压。该研究入选1328例轻、中度高血压患者，随机分为LCZ 696组、AHU377组和缬沙坦组，治疗8周后，LCZ 696组的平均坐位舒张压比缬沙坦组下降明显（P＜0.0001），该研究的大部分研究对象为白种人。Kario等[28]以亚洲高血压患者为研究对象进行了一项类似的研究，该研究纳入389例轻中度高血压患者，结果表明LCZ 696组与安慰剂组比较，诊室收缩压和舒张压明显下降（P＜0.0001），脉压、24 h动态血压、24 h动脉脉压也明显降低。Tzung-Dau等[29]以盐敏感性高血压患者为研究对象，比较LCZ 696与缬沙坦的降压效果，结果显示LCZ 696能显著降低盐敏感性高血压患者的诊室血压和动态血压，而且降低夜间血压比白天血压和24 h平均血压更明显。另一项纳入了371例服用氨氯地平控制血压不佳者为研究对象的研究[30]表明，与单用氨氯地平比较，氨氯地平联合LCZ 696更能降低24 h动态血压及脉压，而且不良事件发生率低于氨氯地平组。

5 LCZ 696在心肌梗死中的研究

Andrew等[31]以Sprague-Dawley大鼠作为实验对象，结扎冠脉的左前降支，形成心肌梗死，1周后分别给予LCZ 696和培哚普利，5周后结果显示，LCZ 696组左室射血分数和缩短分数（fractional shortening，FS）均高于培哚普利组（EFP=0.026 FSP=0.048），对每组治疗前后配对分析结果显示，LCZ696组经治疗后左室缩短分数较治疗前增加（P=0.045），而培哚普利组未见明显变化。该实验还表明LCZ 696与培哚普利均有抗心肌肥厚和纤维化的作用，但LCZ 696比培哚普利有更强大的心肌保护作用。另一项动物实验[32]表明，LCZ 696组与依那普利组比较，能显著提高心肌梗死后的生存率（P＜0.01），而各组的主要死因是左室破裂，该实验还表明LCZ 696组因左室破裂导致的死亡率也明显低于依那普利组（P＜0.05）。LCZ 696改善了心肌梗死后RAAS系统和利钠肽系统的失衡，预防心肌梗死后心脏破裂并发症的发生。

6 总结

ARNI是心血管治疗领域的新药物，能够高选择性抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶，其代表药物LCZ 696已经在美国、欧盟通过审批[33]，并获得了欧美指南一直推荐。LCZ 696在改善心衰预后和高血压方面的优势显著，可以有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率，改善临床症状，提高患者生活质量，具有广阔的前景。但在心肌梗死方面还缺乏大规模的临床证据，尚待进一步研究。

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