急性髓细胞白血病（AML）是一组起源于造血系统非淋巴细胞的恶性肿瘤，目前对于其发病机制尚不清楚，调节性T细胞（Treg）是CD4+T细胞亚群中的一种具有免疫抑制功能的细胞，在维持自身免疫耐受方面发挥关键作用[1]。研究表明，AML患者存在免疫异常，AML患者骨髓及外周血中T淋巴细胞亚群水平（CD4+CD25+T淋巴细胞水平）相比健康人群明显增高，并推测其在白血病的发生发展中具有重要的作用[2]。沙利度胺属于一类合成的谷氨酸衍生物，具有免疫调节、抗炎、抗血管生成的作用[3]。目前已经有研究表明，对血液系统肿瘤患者给予沙利度胺进行治疗，便于抑制其炎症反应，调节免疫系统，已广泛应用于包括多发性骨髓瘤在内的多种血液肿瘤，并取得了一定的疗效[4]。为了对沙利度胺的治疗效果进行分析，本研究将60例AML患者作为研究对象，现报道如下。

选取2014年1月～2018年1月我院收治的60例AML患者作为研究对象，按照计算机随机分组法分为常规组（30例）与实验组（30例），另同期收治的30例健康体检人群作为健康组。常规组中，男16例，女14例；年龄 50～69 岁，平均（59.23±1.25）岁；疾病分型：8 例M1型，6例M2型，5例M3型，6例M4型，5例M5型。实验组中，男17例，女 13例；年龄 50～70岁，平均（59.86±1.44）岁；疾病分型：7 例 M1 型，7 例 M2 型，6例M3型，5例M4型，5例M5型。健康组中，男16例，女 14 例；年龄 48～69 岁，平均（59.47±1.48）岁。三组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有受检者对本研究均知情同意。

纳入标准：①均符合该疾病的临床相关诊断标准；②均知情同意，并签署知情同意书；③均配合完成本研究工作。排除标准：①严重肝、肾功能不全患者；②其他恶性肿瘤患者；③严重代谢性疾病患者。

常规组患者给予基础方案，包括吸氧、抗感染、补液、维持水电解质平衡等，实验组加用沙利度胺片（常州制药厂有限公司，H32026129）治疗，口服50 mg/d为初始的给药剂量，服用7 d后可将给药剂量递增至100 mg/d，若患者不存在无法耐受的情况，可将给药剂量增加至200 mg/d，直到化疗结束。健康组人群未给予任何形式的治疗。

比较实验组和常规组患者的治疗总有效率，比较三组受检者不同时间段的CD4+CD25+T淋巴细胞水平，不同时间段包括治疗前（T1）、第二疗程化疗结束后10～14 d（T2）、完全缓解后随访6个月或者随访过程中复发时（T3），对外周血液标本进行抽取，健康组在化疗前与化疗结束后的10～14 d抽取外周血，给予流式细胞仪进行检测[5-6]。比较三组受检者不同时间段外周血中CD3+T淋巴细胞（分化簇3）、CD4+T淋巴细胞（分化簇 4）、CD4+/CD8+比值、自然杀伤（NK）细胞水平，空腹状态下抽取2 ml的外周血进行肝素抗凝处理，给予直接免疫荧光标记法进行检测[7]。

完全缓解表示无临床症状与体征，基本上处于正常的血象与骨髓象；部分缓解表示骨髓中原始细胞数量在5%～20%，有所缓解了临床症状与体征；未缓解表示未达到上述的化疗标准，总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%[8-9]。

采用统计学软件SPSS 19.0分析数据，计量资料以均数±标准差s）表示，采用 t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

实验组患者的临床治疗总有效率高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 实验组和常规组患者临床治疗总有效率的比较[n（%）]

实验组患者T1、T2时间段的CD4+CD25+T淋巴细胞水平均高于健康组，差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组患者T1时间段的CD4+CD25+T淋巴细胞水平与常规组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组患者T2、T3时间段的CD4+CD25+T淋巴细胞水平均低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 三组受检者CD4+CD25+T淋巴细胞水平的比较（%，）

 

“-”表示无数据

实验组患者T1时间段的外周血CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比值及NK细胞水平均低于健康组，差异有统计学意义（P＜0.05）； 实验组患者 T1、T2时间段的外周血 CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比值及NK细胞水平均与常规组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组患者T3时间段的外周血CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞及NK细胞水平均高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）；实验组患者T3时间段的外周血CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比值与常规组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 三组受检者不同时间段外周血中CD3+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比值及NK细胞水平的比较

CD4+CD25+调节性 T 细胞 （regulatory T cell，Treg细胞）是近年来新发现的一类表型和功能特异的T细胞亚群，具有一定免疫抑制性[10]。研究证实[11]，白血病患者外周血或骨髓微环境中CD4+CD25+调节性T细胞增多，提示Treg细胞的免疫抑制作用与白血病的发生发展有一定的关系，AML患者体内过度表达的CD4+CD25+Tregs有可能抑制了机体免疫系统对白血病细胞的有效攻击，使白血病细胞产生免疫逃逸，从而导致白血病的发病[12]。沙利度胺作为一种生物反应调节剂，近年来，随着对其研究的加深，沙利度胺重要的免疫调节、抑制炎症及抗血管新生作用逐渐被揭示，沙力度胺的应用范围也愈来愈广泛，已被用于包括骨髓瘤在内的多种肿瘤，沙利度胺可以通过阻断肿瘤细胞刺激血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）及其他多个促血管生成因子表达的信号途径，进而抑制肿瘤患者体内血管内皮细胞的增殖；同时沙利度胺还可以通过调节细胞迁移和黏附相关因子的表达，进一步阻碍新生血管的生成[13]。

本研究对常规组患者给予基础化疗方案，实验组加用沙利度胺进行治疗，分析其对免疫功能、预后等造成的影响。结果显示，治疗后实验组患者的T淋巴细胞亚群、NK细胞水平相比治疗前均明显递增，且实验组的递增程度相比常规组更大，随着治疗时间的延长，均改善了两组患者的自身免疫功能，且以实验组的改善程度更加显著（P＜0.05），提示沙利度胺便于保持T淋巴细胞亚群、NK细胞水平的平衡，改善了机体的免疫状态，有效调节患者的免疫功能。另外对比两组患者的临床治疗总有效率显示，实验组的临床治疗总有效率明显高于常规组（P＜0.05），提示实验组的治疗方案利于改善患者的临床症状。

分析CD4+CD25+T淋巴细胞水平具有一定免疫抑制性特征，对 NK 细胞、细胞毒 T（CTL）细胞、CD4+细胞有效抑制，便于达到良好的肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤免疫效果。临床研究指出[14]，该类患者的外周血CD4+CD25+T淋巴细胞水平明显递增，其递增的程度和预后、病程联系紧密，具有正相关性。另有关研究可知[15]，AML模型随着CD4+CD25+T淋巴细胞水平的降低，便于将其在体外的功能递增，保证良好的临床治疗效果。本研究结果显示，实验组、常规组患者的CD4+CD25+T淋巴细胞明显高于健康组（P＜0.05），实验组给予沙利度胺治疗后，其水平相比常规组明显降低，提示该类药物能下调AML患者的CD4+CD25+T淋巴细胞水平，将其免疫抑制状态解除，以防肿瘤细胞逃逸。

综上所述，对AML患者给予沙利度胺进行治疗，取得了良好的治疗效果，有利于提高其细胞免疫功能，值得进一步研究。

[1]张乃红.沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的有效性及安全性评析[J].中国处方药，2015，13（12）：50-51.

[2]杨敬敬，李焱，杨志峰，等.沙利度胺联合化疗治疗急性白血病临床疗效及对血管生成调控因子的影响[J].疑难病杂志，2013，12（8）：639-640.

[3]杨艳敏，夏恒志，李一丹，等.丙戊酸钠、沙利度胺联合治疗复发难治急性白血病的临床研究[J].河北医药，2017，39（9）：1379-1381.

[4]黄维，张庆娟.沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的疗效分析[J].实用临床医药杂志，2013，17（17）：102-104.

[5]杨红玲，翟欣辉，魏绪仓，等.沙利度胺配合化疗治疗急性白血病前后血浆VEGF，VEGFR和bFGF测定及意义[J].现代检验医学杂志，2013，28（4）：65-67，70.

[6]凡治国.沙利度胺治疗急性白血病的疗效及对血管调控因子水平的影响[J].北方药学，2017，14（2）：146-147.

[7]于果.沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的疗效分析[J].世界临床医学，2016，10（15）：8.

[8]徐皓，米瑞华，范瑞华，等.沙利度胺联合干扰素对Kasumi-1细胞的增殖抑制作用及其机制研究[J].中华血液学杂志，2015，36（9）：743-747.

[9]魏旭东，艾昊，米瑞华，等.沙利度胺联合干扰素、白细胞介素-2治疗复发难治性急性髓系白血病[J].中华内科杂志，2016，55（11）：875-877.

[10]宋丽君，包慎，冶秀鹏，等.原发性浆细胞白血病合并系统性淀粉样变性一例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤，2017，26（1）：57-59.

[11]陈满强，段明豆.沙利度胺联合CAG方案治疗老年急性髓系白血病的效果及安全性[J].临床医学研究与实践，2018，3（18）：33-34，51.

[12]艾昊，张龚莉，魏旭东，等.沙利度胺联合干扰素、白细胞介素2治疗复发难治急性髓系白血病长期生存二例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤，2017，26（7）：426-429.

[13]胡花丹.沙利度胺与化疗用于白血病治疗中的临床研究[J].影像研究与医学应用，2017，1（16）：188-189.

[14]Zheng Y，Tan D，Chen Z，et al.A Non-Genetic Approach to Labelling Acute Myeloid Leukemia and Bone Marrow Cells with Quantum Dots[J].J Nanosci Nanotechnol，2014，14（6）：4014-4021.

[15]Gao Y，Zhang Y，Kamijima M，et al.Quantitative assessments of indoor air pollution and the risk of childhood acute leukemia in Shanghai[J].Environ Pollut，2014，187：81-89.

Effect of Thalidomide on peripheral blood regulatory T cells in the treatment of patients with acute leukemia

LI Ju-heng ZHAO Ying-ling▲
Department of Internal Medicine of Hematology,Longgang People′s Hospital of Shenzhen,Guangdong Province,Shenzhen 518100,China

[Abstract]Objective To investigate the effect of Thalidomide on peripheral blood regulatory T cells in the treatment of patients with acute leukemia.Methods Sixty patients with acute myeloid leukemia(AML)admitted to our hospital from January 2014 to January 2018 were selected as the subjects,they were randomly divided into routine group (30 cases)and experimental group(30 cases),the routine group was treated with basic chemotherapy,the experimental group was treated with Thalidomide,and 30 healthy people were selected as the healthy group in the same period.The total effective rate of experimental group and routine group of patients were compared,the levels of CD4+CD25+T lymphocyte in three groups were compared at different time points,the levels of CD3+T lymphocyte,CD4+T lymphocyte,CD4+/CD8+ratio and NK cell in peripheral blood of three groups were compared at different time points.Results The total effective rate of the experimental group was higher than that of the routine group,the difference was significant(P＜0.05).The levels of CD4+CD25+T lymphocyte in the experimental group were higher than those in the healthy group at T1and T2time,the difference was statistically significant(P＜0.05).The levels of CD4+CD25+T lymphocyte in the experimental group were lower than those in the routine group at the time of T2and T3,the difference was statistically significant(P＜0.05).The levels of CD3+T lymphocyte,CD4+T lymphocyte,CD8+T lymphocyte,CD4+/CD8+ratio and NK cell in peripheral blood of the experimental group were lower than those of the healthy group at T1time,the difference was statistically significant(P＜0.05).The levels of CD3+T lymphocyte,CD4+T lymphocyte and NK cell in peripheral blood of the experimental group were higher than those of the routine group at T3time,the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion Thalidomide can improve the cellular immune function of AML patients and improve the therapeutic effect.

[Key words]Acute leukemia；Thalidomide；Peripheral blood regulatory T cells；Cellular immune function

[中图分类号]R733.71

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2019）3（b）-0077-04

（收稿日期：2018-07-27

本文编辑：刘克明）