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子宫内膜息肉（endometrial polyps，EMP）是导致异常子宫出血的妇科常见疾病，患病率为24%～25%[1]，复发率高，但其发病机制尚不明确。目前，关于EMP的发病机制主要有以下三种学说：传统观点为炎症刺激学说，这一学说认为息肉是长期、持续的机械刺激和生物致炎因子作用下引起的子宫内膜的反应性增生；而另一种学说认为，EMP是一种良性的细胞凋亡失调性的子宫内膜肿瘤[2]，但是同时也有一些研究者怀疑其与直肠息肉一样，也是一种癌前病变的信号[3]；第三种为激素刺激学说。近年来，已有较多研究发现EMP的发生与激素调控下细胞过度增殖与凋亡失衡有关[4]。现就雌激素受体（estrogen receptor，ER）、p63、PTEN在EMP发生发展中可能的作用作一综述。

1 EMP与ER

既往虽然有较多的研究发现EMP的发生与雌激素水平过高有关，但EMP患者血中游离的雌激素在正常水平，而在息肉组织中ER表达高于正常的子宫内膜，且绝经后女性低雌激素水平的内环境亦可发生内膜息肉。因此推测，子宫内膜局部对雌激素过度反应增生而导致息肉的形成。Baskin等[5]研究发现长期给予恒河猴雌激素可导致EMP形成，表明EMP的发生与高雌激素环境密切相关。Perez-Medina等[6]研究发现尽管绝经后女性持续服用雌、孕激素36个月，然而并未增加EMP的发生率。国内也有研究表明EMP患者血清雌激素在正常水平[7]。在同一激素水平下，激素在子宫内膜中产生的生物学效应的强弱，取决于受体的含量。

Sant Ana de Almeida等[8]研究显示EMP腺体中ER与PR的表达均明显高于相邻内膜，息肉间质中ER表达亦明显高于相邻内膜，而PR表达无明显差异，推论ER在内膜息肉发生发展方面可能起着关键作用。Lopes等[9]研究显示ER、PR在息肉腺体中的表达显著高于正常内膜，绝经前后息肉的腺体及间质中的表达无统计学差异。由此可以推测，ER的高表达使局部子宫内膜对雌激素的刺激作用呈高反应状态，ER与雌激素结合形成的二聚体促进细胞增殖与分化，局部异常增生而形成息肉。

2 EMP与p63

p53是研究较多的肿瘤抑制基因，p63是p53的家族成员之一，但p63的某些蛋白与p53截然不同，甚至是互相拮抗的生物学功能[10]。人类p63基因位于染色体3q27-3q29区，结构上形成了特定的区域。由于启动子和外显子选择性剪接的不同，p63基因可以产生两大类蛋白亚型：一类是TAp63亚型，另一类是ΔNp63亚型[11]。有研究表明，其抑癌基因（介导细胞衰老）和原癌基因（促增殖、促生长）的双重作用可能是由于亚型结构的不同所导致。TAp63亚型具有肿瘤抑制因子的功能，而ΔNp63可能发挥潜在癌基因的功能[11-12]。

在正常子宫内膜中有散在p63阳性细胞表达[13]，当这些细胞从基底层向上迁移并分化成终末分化细胞时，p63表达缺如，因此p63被认为是上皮性干细胞或基底储备细胞的标记物[14]，其在调控上皮细胞的增殖和分化中起重要作用。EMP可能是起源于内膜基底层的干细胞或储备细胞，但其确切机制不明，推测子宫内膜干细胞p63的异常表达可能与内膜息肉的形成有关。

Nogueira等[15]检测绝经后EMP及其周围内膜p63的表达，发现94.4%EMP中呈p63阳性，而周围内膜中仅5.6%呈p63阳性，表明绝经后EMP的发生可能是由于p63，主要是具抗凋亡特性ΔNp63同源体的表达水平在基底细胞中升高，导致增生、凋亡调控失常所致。郝国荣等[16]研究结果显示，p63在EMP中的表达较正常子宫内膜组总体呈显著增加趋势，在观察组中明显高于对照组中。苏婷婷等[17]研究结果显示，p63蛋白在EMP中的阳性表达率较息肉周围内膜、正常子宫内膜升高。上述研究均表明，EMP中p63的表达高于周围及正常内膜，推测p63异常高表达，通过破坏细胞正常增殖、凋亡平衡，使子宫内膜基底层干细胞过度增殖，诱发EMP的形成。

3 EMP与PTEN

PTEN是目前发现的唯一具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷酸酯酶活性的抑癌基因。研究发现，PTEN可以与酪氨酸激酶竞争共同的底物[18]，通过多种途径在抑制细胞增殖、介导凋亡及抑制肿瘤细胞扩散等方面发挥重要作用[19]。

PTEN是子宫内膜的 “看家基因”[20]，通过下调PI3K/PKB通路而调节子宫内膜细胞凋亡与增殖。郝国荣等[16]研究结果显示，PTEN在EMP组中较正常子宫内膜组中表达降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。覃丽渊等[21]的相关研究也表明，EMP组中PTEN蛋白阳性表达率显著低于EMP周围内膜组和正常内膜组。以上研究结果均提示，PTEN蛋白在子宫内膜息肉细胞中的表达率降低，提示子宫内膜息肉的发展与PTEN的缺失可能有一定关系。

钟长晔等[22]研究显示，PTEN蛋白在正常子宫内膜组、EMP组、子宫内膜不典型增生组、子宫内膜癌组中的阴性表达率呈逐渐增加趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）。赵桂凤等[23]研究结果显示，正常子宫内膜组织、子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌组织中，PTEN蛋白表达缺失率逐渐增加。相关研究推测[24]，PTEN蛋白表达可能是正常子宫内膜生长的必要因素之一，而PTEN蛋白表达下降或缺失可能使子宫内膜生长失控，发生EMP，甚至内膜癌。这种表达模式提示PTEN的正常表达是内膜腺上皮细胞正常分化调控中的关键调控因子之一。

综上所述，EMP的发生机制仍不完全明确，多种因素发生机制相辅相成，但是基本可以肯定的是ER表达失衡导致细胞过度增殖，与细胞凋亡减少共同参与了EMP的形成和发展。随着分子生物学研究的深入，EMP的病因将日渐清楚，通过检测和调控内膜细胞相关因子的变化有可能成为早期发现恶性子宫内膜息肉和预防术后复发的有效途径。

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