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帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一种常见的神经变性疾病，被普遍认为是一种运动障碍疾病，但近年来，PD神经精神方面的症状获得了越来越多的关注。神经精神症状发生在PD病程的各个阶段，极大影响PD患者的生活质量[1-2]。

多巴胺受体激动剂在PD的药物治疗中有重要地位，其不仅为控制PD运动症状的一线用药，还对焦虑、抑郁、淡漠、睡眠障碍等非运动症状有治疗效果。普拉克索的临床研究及PD机制研究提示，多巴胺受体激动剂因对多巴胺D3受体有较强的亲和力，可有效改善PD患者包括抑郁、淡漠、睡眠在内的神经精神症状[3-5]。

罗替戈汀作为新型非麦角类多巴胺受体激动剂可激动多巴胺受体D1～D5，研究提示其对α-肾上腺素及5-HT受体也存在激动效应，其透皮贴剂型可缓慢释放药物，维持24 h血药浓度的稳定，因此，笔者对其在PD神经精神症状的治疗效果上有较大期望[6-9]。

本文通过Meta分析的方法，客观分析罗替戈汀透皮贴对PD神经精神症状的治疗效果，旨在为罗替戈汀透皮贴治疗PD神经精神症状提供循证学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索 Pubmed、Clinic trails、Cochrane Library、Embase数据库获取相关研究，使用关键词包括“Rotigotine”“Parkinson′s disease OR parkinsonism”“Randomized”“Placebo”。由两名研究者独立检索，检索时限截止2017年9月1日。

1.2 研究选择

纳入研究需满足以下标准：①为罗替戈汀透皮贴的随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）；②参与者临床诊断为PD，采用国际公认标准；③研究包含有效的神经精神症状评估手段。排除标准：①重复发表；②研究人群重复；③研究对象为非PD患者或PD诊断标准不规范。

1.3 质量评价

使用Cochrane系统评价员手册对RCT的偏倚风险评价工具对纳入研究进行质量评价。方法学质量评价包括随机方法、隐蔽分组方法、不完整数据报告、选择性报告研究结果、盲受试者和试验者、盲结局评价和其他偏倚来源7方面，每项评估被分为“高偏倚风险”“低偏倚风险”“不清楚”三级。

1.4 数据提取

文献数据提取由两名研究者分别进行，由第三位研究者审核，提取的数据包括第一作者、发表时间、样本量、研究时间、研究结果，仅包括研究公开数据，部分研究数据提取自Clinical Trials数据库。

1.5 统计学分析

对纳入研究效应量采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。纳入研究结果的异质性检验采用χ2检验和I2检验，若P≥0.05，I2≤50%，表示纳入各研究间无异质性，使用固定效应模型进行分析；若P＜0.05，I2＞50%，表示纳入各研究间存在异质性，则分析异质性的来源，使用随机效应模型进行分析。各效应量采用均数差（MD）及 95%可信区间（CI）表示。

2 结果

2.1 检索结果

搜索各数据库共得到208篇潜在文献，参照纳入标准及排除标准，经逐层筛选后最终共纳入8项RCT[10-17]。共计1675例PD患者（其中治疗组928例，对照组747例），文献检索流程见图1。

图1 纳入研究流程图

2.2 研究特征

纳入文献信息见表1，纳入文献质量评估见图2、图3[10-17]。

表1 纳入研究基本特征

①NMSS；②BDI-Ⅱ；③Apathy Scale；④SHAPS；⑤PDSS-2；⑥PDQ-8；⑦PDQ-39

图2 偏倚风险图

图3 偏倚风险总结图

2.3 资料提取

从纳入文献中提取PD神经精神症状相关的评估量表，情绪评估量表包括帕金森病非运动症状量表（non-motor symptoms scale，NMSS）的情绪/淡漠方面、贝克抑郁自评量表第2版（Beck depression inventory-Ⅱ，BDI-Ⅱ）、淡漠量表（apathy scale，AS）、斯奈思-汉密尔顿快感量表（Snaith-Hamiltonpleasurescale，SHAPS）。睡眠评估量表包括帕金森病睡眠量表（Parkinson′s disease sleep scale-2，PDSS-2）、NMSS 的睡眠/疲劳方面。同时也提取PD生活质量评分，包括8项帕金森患者生活质量问卷（Parkinson′s disease questionnaire-8，PDQ-8）及39项帕金森患者生活质量问卷（Parkinson′s disease questionnaire-39，PDQ-39）。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 情绪

2.4.1.1 NMSS 的情绪/淡漠方面 3 项研究[10，13，17]报道了NMSS情绪/淡漠方面变化的比较，结果显示P=0.53，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.5，95%CI（-4.11，-0.89），P=0.002]（图 4）。

图4 NMSS的情绪/淡漠方面的Meta分析

2.4.1.2 BDI-Ⅱ 3项研究[12-13，17]报道了 BDI-Ⅱ变化的比较，结果显示P=0.45，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.19，95%CI（-2.30，-0.08），P=0.04]（图 5）。

图5 BDI-Ⅱ的Meta分析

2.4.1.3 AS 2项研究[12-13]报道了淡漠量表变化的比较，结果显示P=0.58，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.56，95%CI（-2.67，-0.45），P=0.006]（图 6）。

图6 AS的Meta分析

2.4.1.4 SHAPS 2项研究[12-13]报道了SHAPS变化的比较，结果显示P=0.44，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组可能优于对照组，但差异无统计学意义[MD=-0.12，95%CI（-0.58，0.34），P=0.61]（图 7）。

图7 SHARPS的Meta分析

2.4.2 睡眠

2.4.2.1 PDSS-2 3 项研究[11，14，17]报道了 PDSS-2 评分变化的比较，结果显示P=0.002，I2=84%，提示研究存在异质性。笔者对纳入研究进行亚组分析及敏感性分析，均不能消除异质性，且由于纳入研究中Bhidayasiri等[11]的研究样本量相对其他研究过小，使用随机效应模型风险过大，故不进行Meta分析，仅采用描述分析。

2.4.2.2 NMSS 的睡眠/疲劳方面[10，13，17]3 项研究报道了NMSS评分中睡眠/疲劳方面变化的比较，结果显示P=0.41，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.03，95%CI（-3.08，-0.98），P=0.001]（图 8）。

图8 NMSS的疲劳/睡眠方面的Meta分析

2.4.3 生活质量

2.4.3.1 PDQ-8 评分 4 项研究[11，13，16-17]报道了 PDQ-8评分变化的比较，结果显示P=0.64，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.93，95%CI（-6.79，-3.07），P＜0.00001]（图 9）。

图9 PDQ-8的Meta分析

2.4.3.2 PDQ-39评分 2项研究[10，15]报道了PDQ-39评分变化的比较，结果显示P=0.91，I2=0，提示各项研究无异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示，罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.52，95%CI（-5.25，-1.79），P＜0.0001]（图 10）。

图10 PDQ-39的Meta分析

3 讨论

本研究着重于PD的神经精神症状，尽可能搜集现有罗替戈汀透皮贴RCT中神经精神症状有关的评估量表。

在情绪方面，从纳入文献中提取了NMSS的情绪/淡漠方面、BDI-Ⅱ、AS、SHAPS四种量表，其中NMSS的情绪/淡漠方面、AS、BDI-Ⅱ的Meta分析结果提示罗替戈汀组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中NMSS的情绪/淡漠方面包括4项淡漠项、1项情绪项、1项焦虑项，AS为14项的淡漠评估量表，BDI-Ⅱ为21项的抑郁评估量表。综上所述，罗替戈汀透皮贴可改善PD患者的抑郁、淡漠症状。SHAPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），相较其他评分，SHAPS评分纳入患者例数较小，同时两篇原始文献中SHAPS评分结果也无统计学意义（P＞0.05），故笔者认为相较于BDI-Ⅱ、AS及NMSS评分，SHAPS评分可能在PD情绪的评估上缺乏敏感性。

PD患者夜间药物作用最弱，而罗替戈汀透皮贴可以提供24 h稳定的血药浓度，推测其对PD睡眠障碍有治疗作用。在PD睡眠障碍方面，笔者提取PDSS-2及NMSS评分的疲劳/睡眠方面两种评估量表。PDSS-2量表纳入的研究间存在较大异质性，通过敏感性分析及分亚组分析均不能消除异质性，考虑三项研究间互不相同的罗替戈汀透皮贴剂量、研究持续时间及人种差异可能为异质性来源。纳入的三项研究中，Bhidayasiri等[11]及 Trenkwalder等[17]的研究均提示罗替戈汀透皮贴对PD患者睡眠质量有改善作用，差异有统计学意义（P＜0.05）。Mizuno等[14]的研究提示罗替戈汀透皮贴可能改善PD患者的睡眠质量，但差异无统计学意义（P＞0.05）。NMSS的疲劳/睡眠方面的分析结果提示罗替戈汀透皮贴可有效改善PD患者的睡眠质量及疲劳感，差异有统计学意义（P＜0.05）。综上所述，罗替戈汀透皮贴对PD患者睡眠障碍有治疗作用，但PD睡眠障碍可包括白天嗜睡、入睡困难、易醒、早醒等，现有数据尚不能对此做出分析，需进一步更详细地研究。

PDQ量表常被用作PD患者生活质量的评估，有PDQ-39及简化版PDQ-8两种版本，PDQ中包含患者运动、躯体不适及日常活动方面，因而对神经精神症状的评估有限。PDQ-39、PDQ-8的分析结果提示罗替戈汀透皮贴可有效改善PD患者整体生活质量，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，本Meta分析纳入研究质量佳，纳入患者例数较多，对结论有一定论证强度，但仍有改正空间。本次研究所提取的数据均为已发表数据，另外，由于受文种限制，文献检索时仅使用英文，搜索的数据库有限，可能存在选择偏倚。各评估量表纳入的研究数较小，可能存在发表偏倚。目前PD的神经精神症状尚无统一的评价方法，且各方法及评估量表间的优劣也无定论，部分评估量表存在多种症状的混合，这些在一定程度上影响了对结果的解读。最后，本研究提取的数据大多非主要结果，纳入的研究数量有限，仍需进一步研究。

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