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我国慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝细胞癌（HCC）和肝硬化患者占比分别约为80%和60%[1]。“肝纤维化-肝硬化-HCC”为慢性HBV感染进行性发展的一般过程，最终将导致失代偿性肝硬化和肝癌[2]。及时有效地对肝纤维化进行干预治疗对控制疾病的进展甚至逆转疾病有重要意义。因此，对肝纤维化程度及早的诊断、评估对于了解患者肝病进展程度、决定治疗策略等方面均有重要价值。血清学诊断以其无创伤性、操作便捷、可重复、不易受患者体型等因素影响等优势在临床病程中动态监测中应用广泛。肝纤4项为临床普遍应用的肝纤维化血清学指标。同时，相关研究显示肝脏炎症将导致患者血清IL-22显著增加，进而作用于肝星状细胞（HSCs）促进肝纤维化进展[3]。本研究旨在探讨IL-22和肝纤4项检测对肝纤维化程度的诊断价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年12月～2017年12月广东东莞市塘厦医院收治的90例经穿刺活检诊断为肝纤维化的患者作为研究对象。患者中男57例，女33例；年龄18～81 岁，平均（54.14±9.84）岁；慢性肝炎 79 例，肝硬化11例。均行肝穿刺活检，按《病毒性肝炎防治方案》[5]中诊断分期标准，S0期5例，S1期19例，S2期26例，S3期29例，S4期11例。其中S0期男3例，女2例；年龄 19～79 岁，平均（53.93±9.32）岁；慢性肝炎 4 例，肝硬化1例。S1期男12例，女7例；年龄19～80岁，平均（54.12±9.46）岁；慢性肝炎 17 例，肝硬化 2 例。S2期男17 例，女 9 例；年龄 19～79 岁，平均（53.86±9.54）岁；慢性肝炎23例，肝硬化4例。S3期男18例，女11例；年龄 20～81 岁，平均（54.17±9.85）岁；慢性肝炎 25 例，肝硬化3例。S4期男7例，女4例；年龄19～80岁，平均（53.43±9.44）岁；慢性肝炎10例，肝硬化1例。所有患者的一般般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》[4]中诊断标准者；年龄≥18岁者；患者均自愿签订知情同意书。排除标准：合并HIV或其他类型肝炎者；肝组织活检不符合标准者；其他感染可能对检测指标造成影响者。本研究已经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者入院次日清晨采集空腹静脉血6 ml，离心分离血清；采用ELISA法检测血清IL-22水平，试剂盒来自上海劲马实验设备有限公司；采用北京源德生物医学工程有限公司MPC-1型微孔板单光子计数仪及配套定量测定试剂盒检测血清透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）、Ⅲ前胶原氨基端肽（PⅢNP）层粘连蛋白（LN）水平。

1.3 观察指标

比较不同病理分期肝纤维化患者血清IL-22及肝纤 4 项（HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN）水平差异；采用ROC曲线计算各血清学指标单项检测及联合诊断敏感性（Se）、特异性（Sp）、准确率（DA）、阳性预测值（Pv+）、阴性预测值（Pv–），分析上述血清学指标与肝纤维化程度的相关性以及其对肝纤维化程度的诊断价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用平均数±标准差（

±s）表示，不同病理分期肝纤维化患者血清 IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN 的水平差异比较采用F检验，上述血清学指标与肝纤维化程度的相关性采用Spearman相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同病理分期肝纤维化患者血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平的比较

血清 IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN 水平随肝纤维化程度加重而升高，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 不同病理分期肝纤维化患者血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平的比较（

±s）

2.2 血清 IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN 水平与肝纤维化程度的相关性

Spearman相关分析显示，血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平与肝纤维化程度成显著正相关（P＜0.05）（表 2）。

2.3 血清 IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN 水平对肝纤维化程度的诊断价值

联合检测对肝纤维化程度诊断Se高于血清HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平分别单独检测诊断Se（P＜0.05），与血清IL-22水平单独检测诊断Se比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合检测对肝纤维化程度诊断Sp高于血清IL-22、HA、LN水平分别单独检测诊断 Sp（P＜0.05），与血清 C-Ⅳ、PⅢNP 水平单独检测诊断Sp比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合检测对肝纤维化程度诊断DA高于血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平分别单独检测诊断DA（P＜0.05）。联合检测对肝纤维化程度诊断Pv+、Pv-高于血清C-Ⅳ、PⅢNP、LN 水平分别单独检测诊断 Pv+、Pv-（P＜0.05），与血清IL-22、HA水平单独检测诊断Pv+、Pv-比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 3）。

表2 血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平与肝纤维化程度的相关性分析

表3 血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平对肝纤维化程度的诊断价值

与联合检测结果比较，△P＜0.05

3 讨论

慢性乙型肝炎等肝脏疾病导致的肝细胞坏死及炎症反应将使肝脏组织修复过程中细胞外基质（ECM）代谢失衡，进而导致肝纤维化。肝纤维化为肝硬化发生的关键环节，慢性肝病由肝纤维化发展为肝硬化后，可能引起生门静脉高压、腹腔积液、肝性脑病等严重并发症，甚至导致为肝癌[6]。因此，控制或逆转肝纤维化对改善肝病患者预后有重要意义。

目前肝组织活检为肝纤维化诊断的“金标准”，但因其为有创检查、可能出现取样误差、不易重复检查、存在并发症等情况使其临床应用受到了较大限制[7]。血清学诊断以其无创伤性、操作便捷、可重复、不易受患者体型等因素影响等优势在临床病程中动态监测中应用广泛。本研究中，血清IL-22、HA、C-Ⅳ、PⅢNP、LN水平随肝纤维化程度加重而升高，且Spearman相关分析显示，上述指标水平与肝纤维化程度成显著正相关，可见血清学指标对反映肝纤维化程度有一定意义。肝纤4项为临床普遍应用的肝纤维化血清学指标。HA是ECM的重要成分，其在肝病患者尤其是肝硬化患者肝间质细胞中合成增多。此类患者摄取及分解HA的能力因肝窦内皮细胞受损而显著降低，从而导致血清HA水平明显升高，且肝脏受损程度越严重，患者摄取及分解HA的能力越弱，血清HA水平越高[8]。LN为主要于内皮细胞和上皮细胞合成的非胶原性结构糖蛋白，肝窦内无沉积。当肝纤维化发生时，则可见肝窦内LN明显沉积并释放入血，使血清LN水平升高[9]。基底膜的胶原纤维形成时，分泌至细胞外的Ⅲ前胶原转化为Ⅲ胶原转化，N-末端酶裂解氨基端前胶原肽，将使血清PⅢNP水平升高，并随肝纤维化进展而提升[10]。肝血窦基底膜的主要成分C-Ⅳ在肝纤维过度增生时合成和降解均处于较高水平，与LN结合促使肝窦毛细血管化，合成、沉积释放入血，水平升高[11]。因此，肝纤4项对反映内皮细胞功能损害情况及肝纤维化程度有一定帮助。

Th22细胞是一种新发现的以分泌IL-22为特征的CD4+T辅助细胞亚群。吴海沁等[12]以四氯化碳腹腔注射建立肝纤维化小鼠模型，发现注射第4周可检测到Th22细胞比例升高，显示Th22细胞分化与肝纤维化进展有关。相关研究显示，IL-22可通过激活T细胞等免疫细胞产IFN-γ、生IL-17、IL-6等细胞因子，造成肝细胞损伤或坏死[13]。同时，相关研究显示肝脏炎症将导致患者血清IL-22显著增加，进而作用于肝星状细胞（HSCs）促进肝纤维化进展[14]。此外，免疫反应激活后在清除肝脏损害因素的同时也将因细胞介导的杀伤作用导致肝脏细胞损伤。血清IL-22水平可能对肝纤维化有一定争端价值。既往已有研究显示，肝纤4项联合检测可显著提升对肝纤维化程度的诊断价值及准确率，其联合检测准确率（81.79%）显著高于单项检测的最高准确率（76.85%）[15]。本研究中，联合检测血清IL-22及肝纤4项水平，显示联合检测准确率（84.68%）显著高于单项检测的最高准确率（77.59%），提示IL-22联合肝纤4项检测可提升对肝纤维化程度的诊断价值。

综上所述，血清IL-22和肝纤4项水平随肝纤维化程度加重而升高，与肝纤维化程度成显著正相关，上述指标联合检测可显著提升对肝纤维化程度的诊断准确率，对提高肝纤维化程度诊断水平有重要意义。

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