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在长期的临床应用中，磺脲类药物的降糖效果确切已经得到充分证实，国内外指南均依然推荐磺脲类药物作为重要的一线备选和二线降糖药物[1]。目前临床中使用的传统类磺脲类药物只要有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪及格列喹酮等。然而磺脲类的降糖作用需依赖于患者尚存在功能30%以上的β细胞[2]。随着糖尿病病程的延长，胰岛β细胞功能也随之缓慢减退[3]，进而表现为其中一部分患者会出现磺脲类药物的“继发性失效（secondary failure of sulfonylurea，SFS）”[4-5]现象，即起初治疗时降糖效果良好，但一段时间后疗效逐渐减弱，之后则必须改用其他药物或加用胰岛素才能有效控糖。过往临床中常采用皮下注射胰岛素治疗[6]来解决磺脲类药物继发性失效的问题[7]，但由于治疗步骤较烦琐、低血糖发生风险高，进而限制其在临床应用。此外，继发性失效出现后的处理原则中也指出，在排除误诊为2型糖尿病及其他因素所致血糖升高的患者：可换用另一种磺脲类药物[8]，故在此原则指导下，本研究选取在我院就诊的采用传统磺脲类药物治疗继发性失效的2型糖尿病患者70例作为研究对象，观察格列美脲治疗传统磺脲药物继发失效2型糖尿病患者的临床效果，旨在寻求简单、经济的治疗方案，为临床进行个体化治疗与提高临床疗效提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月～2017年9月在我院就诊的采用传统磺脲类药物治疗继发性失效的2型糖尿病患者70例作为研究对象，入组标准：患者病程3～5年；患者的2型糖尿病诊断标准符合《中国2型糖尿病治疗指南》中的2型糖尿病诊断标准[9]；入组患者曾服用磺脲类降糖药物2年以上，且所有患者均未曾接受胰岛素治疗；磺脲类降糖药物继发性失效符合标准，即采用格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列喹酮磺脲类药物充足剂量和疗程治疗后，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）＞9.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖（postprandial 2 h plasma glucose，2 h PG）＞11.1 mmol/L，糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）＞8.5%。排除标准：饮食控制和药物治疗依从性较差者；肝、肾、心功能不全及合并肝、肾、心、脑、肺等严重疾病者；合并酮症、感染、电解质紊乱、酸碱平衡失调及过敏体质者；使用格列美脲治疗的患者[10]。

按照随机数字表法将70例患者分为研究组（35例）与对照组（35例）。研究组中，男18例，女17例；年龄32～62 岁，平均（50.97±9.82）岁；体重指数（body mass index，BMI）为（24.52±3.06）kg/m2。对照组中，男 16例，女 19例；年龄 35～64岁，平均（51.48± 9.66）岁；BMI为（25.01±2.69）kg/m2。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2 方法

入组的所有患者均予以糖尿病健康教育。两组患者进入治疗前均停用原口服传统磺脲类降糖药2周，其他治疗药物维持不变。研究组患者给予格列美脲[商品名：亚莫利；规格：2 mg×15 片/盒；赛诺菲（北京）制药有限公司，国药准字H20057672]，起始剂量1 mg/d，根据患者血糖每1～2周调整剂量，最大治疗剂量≤6 mg，Qd。对照组患者给予瑞格列奈[商品名：诺和龙；1 mg×30片/盒；诺和诺德（中国）制药有限公司；国药准字：H20130022]，起始剂量 0.5 mg，Tid，餐前15 min服用，根据患者的餐后血糖进行调整，最大使用剂量≤2 mg，Tid，2组患者均治疗24周。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前后的 FPG、2 h PG、BMI、HbA1c、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛 β 细胞功能（HOMA-βF）的变化，并询问记录用药期间的不良反应及低血糖的发生情况。 HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5），HOMA-IR=FINS×FBG/22.5[11]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后各项临床指标的比较

所有患者均完成实验，经过24周治疗后，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR指数低于治疗前，FINS高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后的BMI值与HOMA-β比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组患者的FPG、HbA1c及HOMA-IR均低于对照组，差异有统计学差异（P＜0.05）（表 1）。

2.2 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者治疗期间，研究组有2例患者发生4次轻微低血糖，对照组有4例患者发生5次轻度低血糖。两组患者的轻微低血糖发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者并未出现严重低血糖情况。

3 讨论

目前，随着各种新型降糖药不断涌现及循证医学证据不断累积，为2型糖尿病的治疗提供了更多选择方案，但磺脲类药物因其降糖疗效与性价比的优势，依然是临床上治疗2型糖尿病的常用口服药物之一[12]。中国2型糖尿病患者β细胞胰岛素分泌功能下降比胰岛素敏感性降低更明显[13]，磺脲类药物刺激胰岛β细胞分泌胰岛素[14]更适合中国患者，然而2型糖尿病磺脲类药物继发性失效的发生率为20%～30%，年增长率为5%～10%，老年人更是由于生理原因，更易出现此效应，解决磺脲类药物继发失效一直是2型糖尿病治疗过程中的难题之一[15]。

目前磺脲类药物继发性失效的具体机制尚不十分明确，主要与β细胞功能衰退以及胰岛素抵抗有关，然而这两个过程是2型糖尿病发病机制中的两个基本环节。格列美脲作为第三代磺脲类口服降糖药[16]，促进Ⅰ相和Ⅱ相胰岛素的分泌，其促泌作用呈血糖依赖性，体重增加及低血糖发生风险显著低于传统磺脲类药物，此外，其通过引发细胞非受体酪氨酸激酶（non-RTK）的转移，进而激活胰岛素受体后途经，提高外周组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗[17]，有效针对2型糖尿病发病的2个基本病例环节治疗。

表1 两组患者治疗前后各项临床指标的比较（

±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，▼P＜0.05；#数据为自然对数

在以上理论的基础上，本研究以传统磺脲类药物继发性失效的2型糖尿病患者为研究对象，采用瑞格列奈作为对照，观察改用第三类磺脲类药物-格列美脲治疗的效果，研究结果提示，经过24周的治疗后，两组患者的FPG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR指数低于治疗前，FINS高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前后的BMI值与HOMA-β比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组患者的FPG、HbA1c及HOMA-IR均低于对照组，差异有统计学差异（P＜0.05）。提示传统磺脲类药物继发失效后，改用格列美脲或瑞格列奈治疗可进一步使患者的血糖得到有效控制，其作用机制可能因为与第一、二代磺脲类药物相比，第三代磺脲类药物格列美脲除具有阻断KATP诱导胰岛素释放的共同作用机制外，还具有以下两个新的降糖机制：首先，是不依赖KATP通道的胰腺内作用机制。第三代磺脲类药物可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的65kDa蛋白相结合，不通过关闭KATP而直接加强Ca2+依赖的胰岛素分泌。其次，是胰腺外作用机制。第三代磺脲类药物能促进葡萄糖转运子4（GLUT4）的转位，调节糖原和脂质合成，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗。

综上所述，格列美脲可作为治疗磺脲类药物继发性失效2型糖尿病患者的有效方案。但是本研究样本量有限，后续需要大样本的传统磺脲类药物继发失效的患者改用格列美脲治疗的案例来证明其有效性。

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