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地中海贫血是一种血红蛋白病，属于常染色体隐性单基因遗传性疾病。主要原因是调控珠蛋白合成的基因缺陷、缺失或突变，导致构成珠蛋白α链和β链合成减少或不能合成，致使血红蛋白的组成成分改变、红细胞寿命大幅度缩短，患者症状呈轻重不一的慢性进行性溶血性贫血。该病在地中海以及东南亚地区较多见，由于地域、经济、卫生条件等各种原因，在我国主要分布在南方，广西是高发区域，携带者高达8.16%[1-3]。

由于重型β地中海贫血患者终生依赖输血治疗，给患者带来不少并发症，生活质量得不到保障，也给患者家庭及社会带来沉重的负担，现对该病的输血治疗现状进行综述。

1 重型β地中海贫血简介

1.1 地中海贫血的类型

临床上根据珠蛋白肽链受抑的不同，将地中海贫血分为α、β、γ、δ四类,根据地中海贫血病情轻重的不同分为轻型、中间型、重型。轻型患者无临床表现，作为基因携带者存在。中间型可通过药物促进γ链的合成，从而提升血红蛋白水平[4]。重型多发于婴儿，初期无显著症状，具有慢性进行性特征，随着婴儿年龄增长症状逐渐加重。

1.2 β地中海贫血的输血分类

重型β地中海贫血是由于调控β珠蛋白链合成的基因突变或丢失，β珠蛋白合成下降或缺失，导致多余的α珠蛋白形成α四聚体聚积于红细胞膜上，红细胞抗氧化能力下降出现免疫损伤，红细胞的变形能力、稳定性降低、寿命明显缩短，患者骨髓内造血干细胞分化早期红细胞即出现骨髓内溶血[5-6]。由此将患者是否需要定期输血治疗分为输血依赖性（transfusion dependent thalassemia，TDT）和非输血依赖性（non-transfusion dependent thalassemia，NTDT）两类，重型β地贫属于前者。

2 输血治疗

2.1 输血方案

重型β地中海贫血患者由于血红蛋白合成不足，不能制造有效的红细胞，导致患者慢性缺氧，通常1岁以内即出现严重贫血（血红蛋白水平<70 g/L）、面色苍白、嗜睡，输注红细胞后可有效改善贫血症状。目前国际上输血的治疗方案多主张“适量输血”，即地中海贫血患者有规律地输注红细胞使自身的血红蛋白水平维持在90 ～120 g/L之间，以提高患者的生活质量及生长发育，该方案也是最经济有效的方法。具体的方案为每隔3 ～4周输注红细胞10 ～15 ml/kg，使患者的血红蛋白水平维持在90g/L以上，该方案能在纠正贫血和避免不利风险方面取得最后的平衡[7]。为确保红细胞的携氧能力，推荐的血制品为去白细胞悬浮年轻红细胞。输血是一把双刃剑，输血能改善患者的贫血症状，也给患者带来许多并发症。

2.2 输血状况

由于广西人口中“地中海贫血”基因携带者>20%，献血量难以满足高速发展的医疗卫生需要，同时由于经济的原因，地中海贫血患者不能定期输血及足量输血治疗[8]。有13%的患者输血前血红蛋白水平甚至低于 60 g/L[9]。

3 输血并发症

3.1 感染经输血传播疾病

目前，我国对献血员的 HIV、HBV、HCV、梅毒进行常规检测，检测方法包括血清学抗体及核酸检测。尽管检测方法不断改进及增加，但筛查技术的局限性以及一些病原体未能完全检出和清除，新的病原体又不断被发现等因素，让依靠反复输血的地中海贫血患者有被感染的隐患。在常规检测的项目中，输血感染丙肝的风险最高[10]。而一些已知的未作为献血员必须筛检的经血液传播疾病，会引起严重的输血安全问题，如疟原虫、人类巨细胞、戊型肝炎、登革热等病毒[11]，这些病毒对于反复输血的地中海贫血患儿，存在严重的侵害最大隐患。

3.2 产生同种免疫抗体

反复输血的患者，极易产生抗红细胞抗原的抗体，并且输血次数越多产生的抗体类型相应增多，导致难以找到配血相合的血液输注，从而严重影响以后的输血治疗。党鑫堂等[12]报道，反复输血的地中海贫血患者血清抗体阳性高达5% ～40%，抗体以Rh系统比较多见，其次是Mur及JK系统。因此地中海贫血患者只能通过特异性抗体的鉴定并与经过筛选对应红细胞抗原为阴性的血液进行相合性输注[13]，从而提高输血的安全性及有效性。而由此给患者增加了检测成本，也给输血科技术人员带来很大工作量，经过筛选大量的献血者血液，不一定能找到合适的血液，延迟了患者的输血治疗。在临床工作中，因技术的局限性所致抗体漏检或低效价的血型抗体无法检测到，而实验室的交叉配血试验是相合的，使得患者输注含有相应抗原的血液后，导致迟发性溶血反应的发生，此类的输血是无效的。

3.3 输血不良反应

红细胞制剂在保存过程中会造成红细胞损伤和某些非细胞成分的聚积而导致机体损伤[14]，而且会随贮存时间的增加而加重，特别是贮存超过2周的红细胞，其2，3-DPG和 ATP消耗、红细胞变形能力及携氧能力损伤，消耗产生的乳酸及红细胞破碎产生的钾离子，都可引起各种输血不良反应。黄皑等[15]报道，142例地贫患者共输血1220次，输血不良反应发生率为2.79%，输血不良反应种类以皮疹（32.4%）及发热（26.5%）为主。发生发热、皮疹等输血不良反应的地中海贫血患者，可通过输注洗涤红细胞避免再次发生此类输血不良反应。考虑洗涤的过程对红细胞造成损伤，以及贮存时间影响到红细胞的变形能力，因此，选择待洗涤的红细胞，建议使用保存期不超过14 d的。地中海贫血患者发生输血不良反应的报道中，比较严重的类型有头痛、抽搐[16]、脑出血[17]。目前对地中海贫血患者输血后出现头痛、抽搐、脑血管病变等并发症的机制尚不明确，有可能是输血后短期内血红蛋白水平迅速升高，导致脑部血液流变学发生显著改变。也有可能是多次输血导致磷脂酰胆碱暴露，X因子被活化，血液系统处于高凝状态。虽然输血的地中海贫血患儿合并感染而发生急性免疫性溶血的情况不多见，但一旦发生可危及生命[18]。另外，发生进行性溶血反应时，要考虑ABO血型错误导致的溶血反应。因此，医护人员应掌握识别输血不良反应的相关知识，当地中海贫血患者发生输血不良反应时，根据发生类型对症治疗。

3.4 铁负荷造成内分泌失调

地中海贫血患者每输入250 ml红细胞可使体内增加250 mg铁，铁在下丘脑、垂体等靶腺的堆积引起相应的内分泌疾病。铁调素在机体铁代谢平衡的调节中起关键作用，无效红细胞造血和慢性贫血抑制铁调素的分泌，继而促进肠道增加对铁的吸收以及网状内皮组织铁的释放等机制，使过多的铁沉积在一些高水平表达铁蛋白受体的组织器官如心脏、肝脏、胰腺等，从而导致心力衰竭、肝纤维化、内分泌紊乱等并发症。由于铁过载直接导致胰岛β细胞氧化应激损伤导致胰岛素分泌缺乏，导致高血糖发生；其次是胰岛独特的线粒体葡萄糖代谢诱导胰岛素分泌的特点，极易沉积铁而产生氧化应激损伤，最终发展成糖尿病[19]。因此，国际输血依赖地中海贫血管理指南建议，患者在青春期或10岁开始，每年定期做葡萄糖耐量试验[20]。

3.5 微量元素损伤

相关研究显示，尽管重型β地中海贫血患者铁过载，但其全血铁元素比较低，而铜元素明显高于正常儿童[21]。其机制是由于贫血促进胃肠道对铁的吸收以及铁利用障碍，在缺铁的状态下，机体内多种依赖铜的活性酶受抑制，反射性地促进其他部位的铜代谢释放入血以维持重要酶的活性，同时患者因铁吸收和红血蛋白合成的增加促使对铜的吸收增加，地中海贫血患者体内存在氧化应激反应也导致了铜的代偿性代谢性增加。韦海春等[22]的研究发现，在工业城市的地中海贫血患者，存在严重的血源性铅暴露。微量元素铅是一种神经毒性的金属，过多的铅沉积在大脑皮质，可诱发神经元调亡、干扰神经递质释放等方式影响大脑功能，进而引起认知功能的损害及记忆力分散，且其损害是不可逆和终身的。

4 输血与祛铁治疗

铁过载沉积在各种脏器，引发各脏器的功能障碍。Anderson等[23]发现依赖输血的β地中海贫血患者其主要死因是多次输血后铁沉积导致的心脏病变，因此规范的祛铁治疗对减少铁在心脏的沉积至关重要。

4.1 祛铁的指标

经济、方便地评估铁过载的方法是血清铁蛋白（SF）水平检测，一般输血达10 ～15次或输血量超过20 U后应检查 SF，若 SF>1000 μg/L，就要开始祛铁治疗[24]。尽管SF水平与生存率具有明显的相关性，但不能以SF水平作为心功能监测的指标，主要原因是炎症感染、肝功能异常、维生素 C缺乏时，SF浓度不能真实地反映实际情况，因此在分析SF并祛铁前应对全血白细胞分类、血清C反应蛋白水平以及肝功能状况进行综合分析。但是SF与肝脏、心脏等器官铁含量相关性差，而且各脏器之间的铁含量也不平衡[25]，可采用彩色多普勒超声诊断仪对患者的左室收缩末期内径、左室舒张末期内径、左室射血分数等指标检测，也可使用核磁共振成像技术对患者各脏器铁沉积水平进行检测。

4.2 祛铁的方案

目前祛铁药物及治疗方案有多种[26]，常用的主要有三种药物：去铁胺、去铁酮和地拉罗司，其中去铁胺为针剂，在临床上已经使用50多年。建议的治疗方法是采取去铁胺与去铁酮联合应用，方案是每周5 d输注去铁胺，每天30 ～40 mg/kg，每周7 d口服去铁酮，每天75 mg/kg，分3次口服。

4.3 不规范祛铁的原因

陆倩倩等[27]通过对广西304例重型β地中海贫血患者的研究发现，这些地中海贫血患者绝大多数未进行规范祛铁治疗，96.4%的患者存在铁过载，铁过载的患者仅有5例进行规范祛铁治疗，而且仍有部分患者未能保证足够的输血治疗。祛铁治疗的依从性差主要原因是每日输注去铁胺时间较长，耗时8 ～12 h，患者难以长期坚持；虽然祛铁酮可以口服，但常发生关节痛等副作用。郑庆等[28]根据对广东省220例地中海贫血患儿进行研究，提示这些患儿的医疗服务可及性不容乐观，由于祛铁费用太高，有过一半的患儿家属表示不能承受祛铁剂的费用。

4.4 祛铁并发症

尽管输血联合应用祛铁治疗能有效减少地中海贫血患者体内的铁，极大地改善患者治疗的依从性，从而提高患者的生存质量，但祛铁也存在明显的不良反应。如去铁胺与铁结合时释放出的神经毒素，能导致听力损伤，且损伤成剂量依赖性，江珊等[29]报道，地中海贫血患者在去铁胺[50 mg/(kg·d）]治疗 1年后，其常频段听力无明显改变，但扩展高频段明显下降，因此治疗过程中，有必要监测患者的听力。

5 展望

造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）是重建患者正常造血和免疫功能的治疗方法，是目前根治重症β地中海贫血唯一的治疗方法，已经被医学界普遍接受[30]，也是一项难度很高的治疗方法。脐血含有大量的造血干细胞，且来源广阔、方便采集，被认为是治疗重症β地中海贫血HSCT很好的来源。

5.1 输血所致的影响因素

自然杀伤细胞是人体抵御细菌、病毒、肿瘤的第一道防线，其功能受到抑制，人体将丧失其免疫防御系统。同种异体输血可以抑制自然杀伤细胞的功能，鲍俊杰等[31]的研究显示，长期接受输血治疗的重型β地中海贫血患儿自然杀伤细胞表达明显下调，自然杀伤细胞抑制受体明显上升，反复输注异体血是诱因。

5.2 造血干细胞移植的困难

虽然造血干细胞移植能够改变地中海贫血患者的造血机制，但对于反复输血、祛铁依从性差、铁负荷较重的患者，难度较高。首先，地中海贫血患者的骨髓增生极其旺盛,预处理时不易清除。其次，铁过载损伤了机体正常免疫防御功能，增加感染机会是地中海贫血患者造血干细胞移植术后死亡和高并发症发生率的主要原因。第三，地中海贫血患者常因依从性差而祛铁治疗不规范，出现继发性血色病、重要脏器功能受损,常合并肝脾肿大、肝纤维化、心功能不全,致使移植过程中出现肝静脉闭塞综合征（VOD）等并发症的概率大大增加，而移植后移植排斥、各种感染等并发症也使得植入率低、造血及免疫功能延迟甚至死亡。造血干细胞移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD）的发生率在儿童移植相关肿瘤中排第一位，该病累及中枢神经系统表现为行走不稳、意识改变等，患者病情进展迅速，短时间即可导致多脏器功能衰竭而死亡。进行干细胞移植术后也需要长期服药，生活质量受到严重影响。

随着移植免疫学以及临床经验不断的积累，将解决相关问题，更多的重型β地中海贫血患者将得到有效治疗。

[参考文献]

[1]Xu LH，Fang JP.The current status of beta-thalassemia major in mainland China[J].Hemoglobin，2013，37（4）：307-314

[2]Xiong F，Sun M，Zhang X，et al.Molecular epidemiological survey of haemoglobinopathies in the Guangxi Zhuang Autonomous Region of souther china[J].Clin Genet，2012，78（2）：139-148.

[3]刘富华，贾艺聪，陈洁晶，等.广西地区13589例地中海贫血筛查结果及基因突变类型分析[J].临床血液学杂志，2015，28（11）：966-969.

[4]Najjari A，Asouri M，Gouhari LH，et al.Alpha：non alpha and ggamma：agamma globin chain ratios in thalassemia intermedia patients treated with hydroxyurea[J].Asian Pac J Trop Biomed，2014，4（Suppl 1）：S177-S185

[5]Rahimi Z.Genetic epidemiology，hematological and clinical features of hemoglobinopathies in Iran[J].Biomed Res Int，2013，2013：803487.

[6]Ribeil JA，Arlet JB，Dussiot M.Ineffective erythropoiesis in beta thalassemia[J].Sci World J，2013，2013：394295.

[7]Sharon BI.Transfusion therapy in congenital hemolytic anemias[J].Hematol Oncol Clin North Am，1994，8（6）：1053-1086.

[8]陆祝选，李彬，莫秋红，等.南宁市重症地中海贫血患儿输血情况调查及针对性供血策略[J].中国输血杂志，2017，30（8）：924-930.

[9]Yin XL，Wu ZK，He YY，et al.Treatment and complications of thalassemia major in Guangxi，Southern China[J].Pediatr Blood Cancer，2011，57（7）：1174-1178

[10]李新芳，张晓飞，陈燕明，等.从我国HCV感染暴发事件探讨HCV经血传播感染的风险[J].中国感染控制杂志，2017，16（10）：969-970.

[11]朱胜江，朱绍汶，邵雷，等.合格献血者疟原虫感染选择性筛查[J].中国热带医学，2017，17（2）：179-181.

[12]党鑫堂，伍昌林，王学东，等.定期输血地中海贫血患者血清抗体检测[J].中国输血杂志，2017，30（10）：1135-1137.

[13]李岚，方红辉，翁彬.输血依赖重型 β-珠蛋白生成障碍性贫血患者同种抗体的特征性研究[J].国际检验医学杂志，2016，37（2）：236-238.

[14]Sparrow RL.Red blood cell storage duration and trauma[J].Transfus Med Rev，2015，25（2）：120-126.

[15]黄皑，冯卫民，张毅华，等.重型β地中海贫血患儿基于分型诊断和输血不良反应分析[J].中国误诊学杂志，2012，12（14）：3488-3489.

[16]邱芳，陈瑜，陈宝龙.β-地中海贫血患儿输血后致迟发性溶血反应及头痛抽搐不良反应1例[J].江西医学，2017，52（10）：1031-1033.

[17]尹晓林，张新华，周天红，等.地中海贫血输血后脑出血3例并文献复习[J].临床血液学杂志，2010，23（7）：398-400.

[18]黄科，方建培，周敦华，等.10例重型β地中海贫血并发急性免疫性溶血的临床分析[J].临床血液学杂志，2005，18（1）：3-6.

[19]Bas M，Gumruk F，Gonc N，et al.Biochemical markers of glucose metabolism may be used to estimate the degree and progression of iron overload in the liver and pancreas of patients with β -thalassemia major[J].Ann Hematol，2015，94（7）：1099-1104.

[20]Cappellini MD，Cohen A，Porter J，et al.Guidelines for the management of transfusion dependent thalassemia（TDT）[Z].Thalassaemia International Federation，2014.

[21]Rashidi M，Aboomardani M，Rafraf M，et al.Effects of vitamin E and zinc supplementation on antioxidants in beta thalassemia major patients[J].Iran J Pediatr，2011，21（1）：8-14.

[22]韦海春，韦兴高.工业城市地中海贫血患儿输血治疗的血源性铅暴露[J].中国现代医生，2009，47（3）：118-119.

[23]Anderson LJ，Wonke B，Prescott R，et al.Comparison of effectsof oral deferidrone and subcutaneous desferrioxamine on mvocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia[J].Lancet，2002，360（9332）：516-520.

[24]Alessandrino E，Angelucci E，Cazzola M，et al.Iron overload and iron chelation therapy in patients with myelodysplastic syndrome treated by allogeneic stem-cell transplantation：report from the working conference on iron chelation of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo[J].Am J Hematol，2011，86（10）：897-902.

[25]Musallam KM，Angastiniotis M，Eleftheriou A，et al.Crosstalk between available guidelines for the management of patients with beta-thalassemia major[J].Acta Haematol，2013，130（2）：64-73

[26]Santra S，Bhattacharya A，Mukhopadhyay T，et al.Use of iron chelating agents in transfusion dependent thalassaemia major patients[J].Mymensingh Med J，2015，24（5）：838-844.

[27]陆倩倩，杨高晖，赖永榕，等.304例重型 β-地中海贫血铁过载状况临床分析[J].广西医科大学学报，2015，32（3）：454-455.

[28]郑庆，夏苏建，李鹤，等.广东省4市 7家医院就诊重型β地中海贫血患儿医疗服务可及性分析[J].实用预防医学，2015，22（9）：1041-1044.

[29]江珊，陈平，吴正规，等.言语识别率测试在地中海贫血患者早期听损伤中的应用[J].中华耳科学杂志，2015，13（4）：613-616.

[30]Locatelli F，Kabbara N，Ruggeri A，et al.Outcome of patients with hemoglobinopathies given either cord blood or bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling[J].Blood，2013，122（6）：1072-1078.

[31]鲍俊杰，郑常龙，何映谊，等.重型β地中海贫血儿童自然杀伤细胞活性及受体表达分析[J].新医学，2014，45（7）：435-439.