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急性冠脉综合征是临床常见病和多发病，具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点[1-2]，可直接影响到患者的预后状况。诸多研究显示[3-4]，在急性冠脉综合征发生发展过程中，血小板聚集发挥着重要作用。而经皮冠状动脉介入（PCI）术虽然可以在一定程度上改善患者的临床病症，但无法改善机体血小板聚集状况，因而亟待寻求一种可以有效降低术后血小板聚集率的治疗方法，以确保患者的临床疗效。药物治疗中，氯吡格雷和阿司匹林较为常用[5-6]，但氯吡格雷反应性的个体差异较大，主要取决于其活性代谢产物的形成。CYP2C19是氯吡格雷的生物代谢酶，可经CYP450代谢活化，转化为具有活性的产物，通过抑制ADP受体依赖性的血小板糖蛋白复合物的形成，实现抑制血小板聚集，因而认为，CYP2C19基因多态性与该酶的活性关系密切。本研究探讨了CYP2C19基因多态性检测指导急性冠脉综合征患者PCI术后抗血小板精准治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月～2017年9月我院收治的80例急性冠脉综合征患者作为研究对象，采用随机数字表法分为两组，每组各40例。对照组男29例，女11例；年龄 45～78 岁，平均（63.9±7.2）岁。观察组男 30 例，女10 例；年龄 39～80 岁，平均（61.3±8.9）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：患者年龄＞18岁并签订知情同意书，符合急性冠脉综合征的临床诊断标准[7]，经冠脉造影检查确诊，行PCI术后，可长期服用双联抗血小板药物，并能完成随访。排除标准：①24 h内行溶栓治疗；②未行PCI术者；③需口服抗凝药物；④近期有活动性出血、有出血倾向或近期接受大手术者；⑤血液系统疾病或凝血功能异常；⑥血小板计数＜90×109/L，血红蛋白＜80 g/L，有肝素诱导的血小板减少症；⑦严重的肝肾功能损害者；⑧恶性肿瘤或预期生存期＜6个月；⑨对阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛过敏、不能耐受或存在禁忌证。本研究已经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者行PCI术前均予以氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字J20130083]600 mg口服，以及阿司匹林（石家庄欧意药业有限公司，国药准字H13023635）维持剂量 100 mg/d。

研究组行CYP2C19基因多态性检测，根据检测结果按照美国食品和药品管理局（FDA）建议调整给药剂量：对于基因检测提示为超快代谢类型（*1/*17、*17/*17）或快代谢类型（*1/*1）的患者，PCI术后予以“阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 75 mg/d”抗血小板治疗；基因检测提示为中等代谢型（*1/*2、*17/*2、*1/*3、*17/*3、*1/*4、*17/*4、*1/*8、*17/*8）的患者，PCI术后予以“阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 150 mg/d”或“阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛 180 mg/d”抗血小板治疗；基因检测提示为慢代谢类型（*2/*2、*2/*3、*2/*4、*2/*8、*3/*3、*3/*4、*3/*8、*4/*4、*4/*8、*8/*8）的患者，换用“阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛 180 mg/d”抗血小板治疗。

对照组患者不行CYP2C19基因多态性检测，PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75 mg/d）及阿司匹林（100 mg/d）抗血小板治疗。所有患者均随访6个月。

CYP2C19基因多态性检测工作由上海联吉医学检验所有限公司承担，检测方法为核酸芯片杂交法。所用仪器为ABI 9700 PCR仪（美国Life Tech公司生产）、7900HT型荧光定量PCR仪（美国ABI公司生产）。血液基因组DNA提取试剂盒来自于联合基因自主研发血液基因组提取试剂盒。Taqman探针检测试剂盒购自于美国Life Tech公司，在患者入院当天采集抗凝血2 ml，使用基因组DNA提取试剂盒提取DNA。CYP2C19基因的单核苷酸多态性位点基因型检测使用Taqman探针检测试剂盒进行分型检测，操作流程参考试剂盒说明书，在ABI 9700 PCR仪上进行PCR反应，设定 PCR 条件如下：95℃ 10 min，（92℃ 15s，60℃ 1 min）×60 个循环，72℃ 10 min。PCR 完成后使用7900HT型荧光定量PCR仪进行数据扫描，检测结果使用SDS2.3自动分析软件基因型判读。

1.3 观察指标

疗效性终点指标：主要心血管不良事件，包括心脏性死亡、心绞痛复发、再发心肌梗死、再次血运重建。安全性终点指标：主要出血事件，为颅内出血或临床可见出血（包括影像学）伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dL。术后通过再入院记录、门诊、网络或电话进行随访。随访时间为6个月，详细记录事件发生情况，并统一填写表格。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件学软件进行统计学分析，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效性终点的比较

观察组患者的主要心血管不良事件总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者疗效性终点的比较[n（%）]

2.2 两组患者安全性终点的比较

两组患者的主要出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者安全性终点的比较[n（%）]

3 讨论

氯吡格雷是急性冠脉综合征患者PCI术后常用的抗血小板药物，其有效性和安全性已被一系列研究证实[8-9]。氯吡格雷本身无生物活性，作用于机体后，可经两步代谢转化为具有生物活性的代谢产物，即氯吡格雷的噻吩环通过CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6氧化形成 2-氧-氯吡格雷，再经 CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19催化形成活性硫醇代谢物。但部分患者，即便长期服用，也不能有效抑制体内的血小板聚集，因而无法有效预防血栓发生，可称之为氯吡格雷抵抗。如何改善氯吡格雷用药方案，降低氯吡格雷抵抗的发生率，提高用药疗效成为了临床医生关注的热点问题。

CYP2C19基因位于人体第10对染色体上，其具有两个主要的功能缺失型等位基因，其一是第5外显子681碱基处发生突变，G变A，恰好形成了一个异常的拼接位点，在碱基缺失翻译时，阅读框架会发生移动，下游会提前出现一个终止密码子，使得蛋白质缺失血红蛋白结合区，丧失了催化活性。另一是第4外显子636碱基处发生突变，G变A，产生一个终止密码子，导致蛋白合成提前终止，并丧失生物活性。这两种突变都会造成CYP2C19酶的活性降低或完全丧失，从而对氯吡格雷疗效产生影响[10-11]。

本研究结果显示，观察组患者的心血管不良事件发生率低于对照组（P＜0.05），两组患者的主要出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示CYP2C19基因多态性检测指导急性冠脉综合征患者PCI术后抗血小板精准治疗能够降低主要心血管不良事件，改善临床预后，且不增加出血事件的发生。

氯吡格雷抵抗受多种因素影响，其中基因多态性是引起氯吡格雷抵抗的常见因素[12-13]，而氯吡格雷的活性代谢产物形成是由CYP450酶介导的，CYP2C19酶在CYP450酶系统中占据着重要地位，CYP2C19基因多态性对CYP2C19酶活性发挥着决定性作用，因而认为，氯吡格雷的活性代谢产物形成是受CYP2C19基因型影响的。在CYP2C19基因多态性检测指导下，对急性冠脉综合征患者实施PCI术后抗血小板精准治疗，可以有效改善机体血小板状况，具有重要的临床意义[14-15]。

综上所述，CYP2C19基因多态性检测指导急性冠脉综合征患者PCI术后抗血小板精准治疗的效果显著，安全性确切，值得临床推广使用。但此次研究也存在一定弊端，样本量较少，需要进一步扩大再研究。

[参考文献]

[1]王向明，武保华，寇传玉.马来酸依那普利叶酸片联合瑞舒伐他汀钙对于降低H型高血压伴高血脂症患者急性冠脉综合症发病率相关性研究[J].中国药物经济学，2014，1（Z1）：59-60.

[2]王波，王临池，赵翼洪，等.2009-2013年苏州20岁及以上居民冠心病发病率变化趋势及类型分析[J].中国全科医学，2015，18（24）：2952-2956.

[3]徐岩鹰，周恕敏，吴军.氯吡格雷对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者血小板聚集率的影响及近期临床疗效观察[J].河北医学，2016，22（12）：1937-1939.

[4]骆景光，韩凌，杨明，等.替格瑞洛对高血小板反应性高危非ST段抬高型急性冠脉综合征患者血小板聚集率的影响[J].国际心血管病杂志，2015，42（2）：133-134.

[5]张行，陈欣.进口及国产氯吡格雷联合阿司匹林治疗对老年急性冠脉综合征患者血小板抑制率的影响[J].山东医药，2016，56（5）：39-41.

[6]廖佩娟，谢睿彬，张小新，等.不同疗程阿司匹林联合氯吡格雷治疗急性冠脉综合征的疗效及其对患者凝血指标的影响[J].海南医学，2016，1（9）：1491-1493.

[7]中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志编辑委员会.冠心病诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35（3）：195-206.

[8]张鹏博，张金盈.经皮冠状动脉介入术后不同剂量氯吡格雷治疗CYP2C19基因中代谢型急性冠脉综合征的安全性研究[J].中国全科医学，2017，20（6）：689-693.

[9]李宁，马满玲.国内使用氯吡格雷与替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效及安全性分析[J].中国医院药学杂志，2017，37（15）：1483-1488.

[10]齐林，乔辉，韩静贤，等.CYP2C19基因多态性与冠心病患者氯吡格雷疗效的相关性研究[J].国际检验医学杂志，2017，38（4）：488-489，492.

[11]彭文星，徐晓宇，石秀锦，等.PCI术后患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗关联性研究[J].中国药物应用与监测，2015，12（6）：334-338.

[12]李嘉欣，刘凯旋，李岩，等.ABCB1、CES1 和 CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究进展[J].药学进展，201539，（11）：817-822.

[13]杨春光，任淑珍.冠心病患者中CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗及预后相关性研究进展[J].安徽医药，2016，20（10）：1817-1822.

[14]梁茜，王蔚，杨希立，等.急性冠脉综合征合并糖尿病PCI患者CYP2C19基因多态性与替格瑞洛疗效的相关性[J].实用医学杂志，2017，33（19）：3276-3280.

[15]朱中梁，汪宏良，李振龙.CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗PCI术后疗效的影响[J].河南大学学报（医学版），2016，35（3）：209-211.