Th22细胞是CD4+T细胞家族中的一员，是免疫细胞的一种。当机体感染细菌、病毒等病原体时能够激活其他免疫细胞，协助机体对抗感染，在监控和协调免疫细胞引发炎症过程中起重要作用。目前某些免疫性皮肤病的病因及发病机制尚未完全阐明，并且在治疗上存在一定争议。近年来众多国内外研究发现，Th22细胞在炎症性及自身免疫性皮肤病中表达水平不同，甚至影响疾病的转归及预后。因此本研究通过总结分析Th22细胞的相关研究成果，为某些免疫性皮肤病的病因及发病机制寻找理论依据，并提出新的研究方向。并通过探讨Th22细胞在自身免疫性皮肤病发病机制中的作用及相互关系，对疾病的发展具有参考价值，为治疗方案提供新的方向和思路。

Th22细胞指的是由 Duhen等[1]和 Trifari等[2]于2009年分别报道的由白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）共同刺激CD4+T细胞产生的物质，分泌白介素-22（IL-22）和TNF-α，可特征性表达趋化因子受体CCR6+、CCR4+和CCR10+，其关键转录因子是芳香烃受体（aryt hydrocarbon receptor，AHR）。 Duhen 等[1]还指出，Th22细胞低表达或不表达Th17和Th1的转录因子维甲酸相关孤核受体（retinoid acid receptor related orphan receptor，ROR）γt和 T-bet，因此 Th22 是独立于Th1、Th2和Th17的细胞亚群，换句话说，Th22细胞是一个新的Th细胞谱系[2]。

IL-6和TNF-α等多种细胞因子可诱导Th22细胞的分化。另一方面也有报道称，通过提高转化生长因子（transforming growth factor，TGF-β）的浓度可以抑制这种分化。Ouyang等[3]研究发现，当单一应用IL-6时，可使大量的CD4+T细胞向Th22细胞分化，由此推测IL-6对Th22细胞的分化起至关重要的作用。然而，当IL-6和TNF-α共同刺激时，则发现Th22细胞较单独应用IL-6时数目增高，提示TNF-α在Th22细胞的分化中存在起促进作用的可能[4]。另有研究表明[2]，类浆样树突状细胞和普通的树突状细胞也可诱导CD4+T细胞向Th22细胞分化，其中，可以产生IL-6和TNF-α的类浆样树突状细胞作用更甚，由此提示，类浆样细胞对于诱导Th22细胞的作用强于普通的树突状细胞。

Th22细胞可分泌IL-22、TNF-α，也可分泌少量的IL-13和IL-26，其中可发挥Th22细胞生物学效应的最主要细胞因子是IL-22。Kerstin等[5]通过研究以IL-9刺激小鼠的T淋巴瘤细胞BW5147从而发现IL-22，并且首次将其描述为IL-10相关的T细胞来源的诱导因子（IL-ⅡF），随后不久被证实为新型的细胞因子，最后被定义为IL-22[6]。IL-22是由Th17细胞、Th22细胞、γδT细胞、中性粒细胞等共同产生的IL-10家族成员之一[7-8]。IL-22受体是由2个亚基IL-22R1和IL-10R2组成的异二聚体，其中包括细胞外部分、跨膜部分和细胞内部分3个部分。其中IL-22对IL-22R1亚基具有很高的亲和性，但对IL-10R2亲和力较低。然而，IL-10R2对IL-22-IL22R1复合物以及IL-22氨基酸序列的多肽具有可测的亲和性，IL-22与IL-22R1的结合导致了IL-22的构象变化，从而有利于IL-22-IL22R1复合物对IL-10R2的二次结合[9]。IL-22和IL-22R的复合体诱导了一系列下游信号通路，其中最重要的是C-Jun-氨基末端激酶/信号转导和转录活化因子（JAK/STAT）信号通路。此外，IL-22也可以活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的3条主要通路：有丝分裂激活蛋白激酶-胞外信号调节激酶-P90核糖体 s6激酶（MEK-ERK-RSK），C-Jun-氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶（JNK/SAPK），p38激酶途径。大量研究均表明，IL-22主要是调节组织细胞尤其是上皮组织的功能，而对免疫细胞的作用较弱，甚至没有作用，同时据报道，IL-22也为促炎细胞因子，导致病理改变[10]。在角化细胞中，IL-22可诱发β-抗菌肽 2、3 和钙调节蛋白 （S100）A7、S100A8、S100A9的生成；在支气管上皮细胞中，IL-22可以诱发β-抗菌肽2、S100A7、S100A12的生成，此外IL-22还可以诱导黏蛋白，比如：结肠和气管上皮细胞中的黏蛋白（MUC）1 以及结肠上皮细胞中的 MUC3、MUC10、MUC13。IL-22在皮肤、肠道及肺脏的上皮细胞和基质细胞中发挥作用，换句话说，与其在自身免疫性疾病中的炎症作用相反，IL-22在预防其他疾病的炎症方面也起着保护作用。因此，IL-22也被认为是组织修复和宿主防御的关键因素[11-12]。IL-22在炎症性肠病的小鼠模型中发挥保护性甚至治疗作用[13]。总之，IL-22是一种稳定的细胞因子，维持着边界器官和组织的完整性，只是偶尔发挥促炎性作用，但其通过增强抗菌肽的上皮释放，粒细胞生成及其在外周组织中的累积来协调抗感染保护[14]。

TNF-α是Th22细胞的另一效应因子，最初被人们在抗肿瘤作用研究中广泛应用。如今，众多试验研究表明，TNF-α具有多种生物学效应，TNF-α不仅可抑制T细胞活化，还可激活B细胞和树突状细胞以及促进肿瘤细胞的凋亡，从而参与肿瘤和自身免疫性疾病的发病机制。

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种发病机制不明确的自身免疫性结缔组织病，侵犯皮肤、血管和内脏器官。真皮纤维化是SSc的一个重要方面，在这种情况下，除了血管病和自体免疫外，皮肤的参与伴随着其他器官和组织的纤维化，是SSc的本质特征，是一种局部皮肤纤维化疾病，以Th2型免疫应答为主。但近年来研究发现，一种不同于Th1和Th2细胞的CD4+T亚群，即Th22细胞与系统性硬化症存在密切联系。研究发现，由IL-22介导产生的角蛋白6和角蛋白16也能在SSc皮损中高度表达[15]。此外，Aden等[16]通过试验研究表明，与健康对照组比较，在SSc的表皮中，IL-22+T细胞被过度表达。TNF可以促进真皮成纤维细胞IL-22受体IL-22R1和IL-10R2的表达，而TGF-β则可以降低其表达。IL-22使成纤维细胞完成对TNF的应答，并且还可以通过有利于TNF诱导的角化细胞活化来促进促炎成纤维细胞显型[17]。进一步研究发现，与健康对照组比较，IL-22在局限性硬皮病和SSc患者的真皮和表皮中过度表达[18]。据报道，当皮肤浸润Th22细胞时，能产生纤维细胞生长因子并能高水平表达纤维蛋白CCL7[19]，推测Th22细胞可能在SSc患者的皮肤纤维化发展中起作用。还有试验表明，皮肤成纤维细胞表达IL-22受体并产生细胞外基质成分以响应IL-22的免疫应答[20-21]，表明该细胞因子对皮肤纤维化有直接影响。另外，在博莱霉素诱发的肺纤维化小鼠模型中，胶原型V型预处理对纤维化的抑制与IL-22、IL-6及IL-17的表达显著降低有关[22]。因此，IL-22在SSc组织纤维的病理生理中起着重要作用。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种具有典型特征的自身免疫性疾病，严重影响患者的生活质量，可产生多种自身抗体以及免疫复合物的沉积，导致多器官组织损伤。其发病机制复杂，包括遗传因素、环境因素、免疫、感染、激素、药物等因素[23-24]，其中免疫异常发挥着重要的作用，包括细胞因子的分泌失调，T细胞失衡和失能以及多克隆B细胞的异常活化[25-26]。Yang等[27]通过酶联免疫吸附法检测Th22细胞在SLE患者血清中的表达水平，结果表明，IL-22在单纯SLE患者血清中表达增高，而在狼疮性肾炎中表达水平明显降低，提示Th22细胞及IL-22在SLE患者的不同组织中表达水平不同，因此可认为Th22细胞可能作为SLE不同组织受累的良好指标。同年，Zhao等[28]为了确定IL-22在SLE发病机制中的潜在作用，选取20例SLE患者和18例与之年龄相匹配的健康受试者，研究表明，IL-22在SLE患者中的表达高于健康对照组，提示IL-22可能在SLE的发病机制中发挥作用，同时还表明IL-22与Th22在SLE患者中成正相关[29]。还有报道称，IL-22表达水平的高低对评估SLE的活动度有一定的价值[30]。Zhong等[31]通过流式细胞学和酶联免疫吸附试验证明，CCR6+、CCR4+和CCRl0+在SLE患者血清中表达水平明显高于健康对照组。综上所述，Th22细胞与其相关的效应因子及其受体在SLE患者中存在不同程度的升高，这对研究SLE患者不同时期的治疗具有间接的指导意义。

贝赫切特综合征（Behcet′s disease，BD）又称白塞病，是一种全身性自身免疫性疾病，主要表现为反复的口腔及生殖器溃疡、眼部炎症和皮肤损害。据报道，调节性T细胞的减少及Th1和Th22细胞的增加可能参与了BD的发病机制。Esin等[32]不仅揭示了Th22细胞在BD患者中显著升高，还发现口腔溃疡复发的频率与Th22细胞的升高有关。还有研究表明，IL-22与疾病活动以及BD中小血管炎症的存在相关，这可以阐明IL-22在该病发病机制中的作用。同时还发现，在患葡萄膜炎的BD患者中的IL-22表达水平明显高于单纯BD患者和健康受试者。Sugita等[33]通过从BD患者眼部取样，发现样本中含较高的IL-22和TNF-α。由此提示，IL-22与TNF-α细胞可能参与BD患者眼部的免疫反应。

综上所述，Th22细胞作为一种新型辅助性T细胞亚群，具备特殊的表型和生物学效应，通过与其他因子协同作用，在皮肤的自稳调节和病理生理发生机制中具有重要作用。Th22细胞及其效应因子对于自身免疫性皮肤病可以是保护性的，也可以是致病性的，有针对性的研究其在相关性皮肤病中的表达水平，对疾病的发生、发展、治疗和预后具有重要的临床价值。

[1]Duhen T，Geiger R，Jarrossay D，et al.Production ofinterleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of human skin-homing memory T cells[J].Nat lmmunol，2009，10（8）：857-863.

[2]Tfifari S，Kaplan CD，Tran EH，et al.Identification of a human helper T cell population that has abundant production of interleukin 22 and is distinct from TH-17，TH-1 and TH-2 cells[J].Nat Immunol，2009，10（8）：864-871.

[3]Ouyang WJ，KoIIs JK，Zheng Y.The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in infIammation[J].Immunity，2008，28（4）：454-467.

[4]Eyerich S，Wagener J，WenzeI V，et al.IL-22 and TNF-a represent a key cytokine combination for epidermal integrity during infection with Candida albicans[J].Eur J Immunol，2011，41（7）：1894-1901.

[5]Kerstin W，Ellen W，Katrin W，et al.Biology of interleukin-22[J].Semin Immunopathol，2010，32（1）：17-31.

[6]Schulze-Tanzil G，Zreiqat H，Sabat R，et al.Interleukin-10 and articular cartilage：experimental therapeutical approachesin cartilage disorders[J].Curr Gene Ther，2009，9（4）：306-315.

[7]Lisa AM，Sarah AJ，Mathilde R，et al.Retinoic acid expression associates with enhanced IL-22 production by γδT cells and innate lymphoid cells and attenuation of intestinal inflammation[J].J Exp Med，2013，210（6）：1117-1124.

[8]Zindl CL，Lai JF，Lee YK，et al.IL-22-producing neutrophils contribute to antimicrobial defense and restitution of colonic epithelial integrity during colitis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（31）：12768-12773.

[9]Perusina LM，Lin Y，Fang J，et al.Biological and pathological activities of interleukin-22[J].J Mol Med（Berl），2016，94（5）：523-534.

[10]Dudakov JA，Hanash AM，van den Brink MR.Interleukin-22：immunobiology and pathology[J].Annu Rev Immunol，2015，33：747-785.

[11]Muhl H，Scheiermann P，Bachmann M，et al.IL-22 in tissue-protective therapy[J].Pharmacol，2013，169（4）：761-771.

[12]Eidenschenk C，Rutz S，Liesenfeld O，et al.Role of IL-22 in microbial host defense[J].Curr Top Microbiol Immunol，2014，380：213-236.

[13]Li LJ，Gong C，Zhao MH，et al.Role of interleukin-22 in inflammatory bowel disease[J].World J Gastroenterol，2014，20（48）：18177-18188.

[14]EyerichK，Dimartino V，Cavani A.IL-17 and IL-22 in immunity：Driving protection and pathology[J].Eur J Immunol，2017，47（4）：607-614.

[15]Mathian A，Parizot C，Dorgham K，et al.Activated and resting regulatory T cell exhaustion concurs with high levels of interleukin-22 expression in systemic sclerosis lesions[J].Ann Rheum Dis，2012，71（7）：1227-1234.

[16]Aden N，Nuttall A，Shiwen X，et al.Epithelial cells promote fibroblast activation via IL-1alpha in systemic sclerosis[J].Invest Dermatol，2010，130（9）：2191-2200.

[17]Brembilla NC，Dufour AM，Alvarez M，et al.IL-22 capacitates dermal fibroblast responses to TNF in scleroderma[J].Ann Rheum Dis，2016，75（9）：1697-1705.

[18]Mathian A，Parizot C，Dorgham K，et al.Activated and resting regulatory T cell exhaustion concurs with high levels of interleukin-22 expression in systemic sclerosis lesions[J].Ann Rheum Dis，2012，71（7）：1227-1234.

[19]Liu M，Wu W，Sun X，et al.New insights into CD4+T cell abnormalities in systemic sclerosis[J].Cytokine Growth Factor Rev，2016，28：31-36.

[20]Brembilla NC，Dufour M，Alvarez M，et al.IL-22 capacitates dermal fibroblast responses to TNF in scleroderma[J].Ann Rheum Dis，2015，75（9）：1697-1705.

[21]Wolk K，Haugen HS，Xu W，et al.IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-γ are not[J].J Mol Med （Berl），2009，87（5）：523-536.

[22]Moulton VR，Tsokos GC.T cell signaling abnormalities contribute toaberrant immune cell function and autoimmunity[J].J Clin Invest，2015，125（6）：2220-2227.

[23]Bernatsky S，Smargiassi A，Barnabe C，et al.Fine particulate air pollutionand systemic autoimmune rheumatic disease in two Canadian provinces[J].Environ Res，2016，146，85-91.

[24]Zhu X，Xu J，Li S，et al.Role of abnormal anterior pituitary hormones-growth hormone and prolactin in active systemic lupus erythematosus[J].J Clin Exp Med，2015，8（10）：19223-19231.

[25]Chauhan，Moore，Chen，et al.Fc（RⅢa-Syk co-signal）modulates CD4+T cell response and up-regulates toll-like receptor（TLR）expression[J].J Biol Chem，2016，291（3）：1368-1386.

[26]Jafari-Nakhjavani，Abedi-Azar，Nejati，et al.Correlation of plasma interleukin-18 concentration and severity of renal involvement and disease activity in systemic lupus erythematosus[J].J Nephropathol，2016，5（1）：28-33.

[27]Yang XY，Wang HY，Zhao XY，et al.Th22，but not Th17 might be a good index to predict the tissue involvement of systemic lupus erythematosus[J].Immunology，2013，33（4）：767-774.

[28]Zhao L，Jiang Z，Jiang Y，et al.IL-22+CD4+T-cells in patients with active systemic lupus erythematosus[J].Exp Biol Med，2013，238（2）：193-199.

[29]Zhao L，Ma H，Jiang Z，et al.Immunoregulation therapy changes the frequency of interleukin （IL）-22+CD4+T cells in systemic lupus erythematosus patients[J].Clin Exp Immunol，2014，177（1）：212-218.

[30]Lin J，Yue LH，Chen WQ.Decreased plasma IL-22 levels and correlations with IL-22-producing T helper cells in patients with new-onset systemic lupus erythematosus[J].Immunology，2014，79（2）：131-136.

[31]Zhong W，Jiang Y，Ma H，et al.Elevated levels of CCR6+T helper 22 cells correlate with skin and renal impairment in systemic lupus erythematosus[J].Sci Rep，2017，7（1）：12962.

[32]Esin AC，Fulya C，Ayse C，et al.IL-22-secreting Th22 and IFN-γ-secreting Th17 cells in Behcet′s disease[J].Mod Rheumatol，2014，24（5）：802-807.

[33]Sugita S，Kawazoe Y，Imai A，et al.Role of IL-22-and TNF-α-producing Th22 cells in uveitis patients with Behcet's disease[J].Immunology，2013，190（11）：5799-5808.