Th22细胞及其效应因子在自身免疫性皮肤病中的作用研究进展
徐欣欣 孙其乐 王一汀 王忠永
滨州医学院附属医院皮肤科,山东滨州 256600
[摘要]Th22细胞是近年来最新发现的CD4+T细胞亚群,可通过分泌白介素-22(IL-22)、肿瘤坏死因子(TNF-α)及少量的白介素-13(IL-13)和白介素-26(IL-26)等细胞因子而发挥作用,并且能特征性地表达趋化因子受体(CCR)CCR6+、CCR4+和CCR10+,与皮肤的病理生理及稳态之间存在着密切联系。近年来部分研究发现Th22细胞在某些皮肤病中尤其是自身免疫性皮肤病及其不同发展时期表达程度明显不同。由此提示Th22细胞可能与疾病的活动度密切相关,提示在免疫性皮肤病中可能发挥至关重要的作用。本研究就近年来Th22细胞在自身免疫性皮肤病中的表达程度相关研究进展作一综述,为其在此类皮肤病中的作用提供理论依据,同时也为明确相关疾病的发病机制及有效治疗方案提供新的思路和见解。
[关键词]Th22;系统性硬化症;红斑狼疮;贝赫切特综合征
[中图分类号]R392.11
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721(2018)9(a)-0043-04
[作者简介]徐欣欣(1992-),女,山东德州人,滨州医学院2016年在读硕士研究生,皮肤病与性病学专业,研究方向:免疫性皮肤病的发生机制
▲通讯作者
Research advance of Th22 cell and its effectors in the role of autoimmunol dermatal diseases
XU Xin-xin SUN Qi-leWANG Yi-ting WANG Zhong-yong
Department of Dermatology,the Affiliated Hospital of Binzhou Medical University,Shandong Province,Binzhou 256600,China
[Abstract]Th22 cells are the newly discovery of CD4+T cell subsets in recent years.They can secrete interleukin-22(IL-22),tumor necrosis factor(TNF-α)and a small amount of interleukin-13(IL-13)and interleukin-26(IL-20)and can express CCR6+,CCR4+and CCR10+in CC chemokine receptor(CCR),which are closely to the pathophysiology and homeostasis of the skin.In recent years,some studies have found that the expression level of Th22 cells in some skin diseases,especially in autoimmune dermatal diseases and their different development stages are significantly different,which suggests that Th22 cells may be closely related to the degree of disease activity,indicating that they may play a crucial role in immune dermatosis.The research reviews recent advances in the level of expression of Th22 cells in autoimmune dermatoses,so as to provide a theoretical basis for their role in this type of dermatology and also provide new ideas and insights for clear understanding of the pathogenesis and effective treatment of related diseases.
[Key words]Th22;Systemic sclerosis;Systemic lupus erythematosus;Behcet′s disease
Th22细胞是CD4+T细胞家族中的一员,是免疫细胞的一种。当机体感染细菌、病毒等病原体时能够激活其他免疫细胞,协助机体对抗感染,在监控和协调免疫细胞引发炎症过程中起重要作用。目前某些免疫性皮肤病的病因及发病机制尚未完全阐明,并且在治疗上存在一定争议。近年来众多国内外研究发现,Th22细胞在炎症性及自身免疫性皮肤病中表达水平不同,甚至影响疾病的转归及预后。因此本研究通过总结分析Th22细胞的相关研究成果,为某些免疫性皮肤病的病因及发病机制寻找理论依据,并提出新的研究方向。并通过探讨Th22细胞在自身免疫性皮肤病发病机制中的作用及相互关系,对疾病的发展具有参考价值,为治疗方案提供新的方向和思路。
1 Th22细胞
1.1 Th22细胞的来源、分化
Th22细胞指的是由 Duhen等[1]和 Trifari等[2]于2009年分别报道的由白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)共同刺激CD4+T细胞产生的物质,分泌白介素-22(IL-22)和TNF-α,可特征性表达趋化因子受体CCR6+、CCR4+和CCR10+,其关键转录因子是芳香烃受体(aryt hydrocarbon receptor,AHR)。 Duhen 等[1]还指出,Th22细胞低表达或不表达Th17和Th1的转录因子维甲酸相关孤核受体(retinoid acid receptor related orphan receptor,ROR)γt和 T-bet,因此 Th22 是独立于Th1、Th2和Th17的细胞亚群,换句话说,Th22细胞是一个新的Th细胞谱系[2]
IL-6和TNF-α等多种细胞因子可诱导Th22细胞的分化。另一方面也有报道称,通过提高转化生长因子(transforming growth factor,TGF-β)的浓度可以抑制这种分化。Ouyang等[3]研究发现,当单一应用IL-6时,可使大量的CD4+T细胞向Th22细胞分化,由此推测IL-6对Th22细胞的分化起至关重要的作用。然而,当IL-6和TNF-α共同刺激时,则发现Th22细胞较单独应用IL-6时数目增高,提示TNF-α在Th22细胞的分化中存在起促进作用的可能[4]。另有研究表明[2],类浆样树突状细胞和普通的树突状细胞也可诱导CD4+T细胞向Th22细胞分化,其中,可以产生IL-6和TNF-α的类浆样树突状细胞作用更甚,由此提示,类浆样细胞对于诱导Th22细胞的作用强于普通的树突状细胞。
1.2 Th22细胞效应机制
Th22细胞可分泌IL-22、TNF-α,也可分泌少量的IL-13和IL-26,其中可发挥Th22细胞生物学效应的最主要细胞因子是IL-22。Kerstin等[5]通过研究以IL-9刺激小鼠的T淋巴瘤细胞BW5147从而发现IL-22,并且首次将其描述为IL-10相关的T细胞来源的诱导因子(IL-ⅡF),随后不久被证实为新型的细胞因子,最后被定义为IL-22[6]。IL-22是由Th17细胞、Th22细胞、γδT细胞、中性粒细胞等共同产生的IL-10家族成员之一[7-8]。IL-22受体是由2个亚基IL-22R1和IL-10R2组成的异二聚体,其中包括细胞外部分、跨膜部分和细胞内部分3个部分。其中IL-22对IL-22R1亚基具有很高的亲和性,但对IL-10R2亲和力较低。然而,IL-10R2对IL-22-IL22R1复合物以及IL-22氨基酸序列的多肽具有可测的亲和性,IL-22与IL-22R1的结合导致了IL-22的构象变化,从而有利于IL-22-IL22R1复合物对IL-10R2的二次结合[9]。IL-22和IL-22R的复合体诱导了一系列下游信号通路,其中最重要的是C-Jun-氨基末端激酶/信号转导和转录活化因子(JAK/STAT)信号通路。此外,IL-22也可以活化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的3条主要通路:有丝分裂激活蛋白激酶-胞外信号调节激酶-P90核糖体 s6激酶(MEK-ERK-RSK),C-Jun-氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK/SAPK),p38激酶途径。大量研究均表明,IL-22主要是调节组织细胞尤其是上皮组织的功能,而对免疫细胞的作用较弱,甚至没有作用,同时据报道,IL-22也为促炎细胞因子,导致病理改变[10]。在角化细胞中,IL-22可诱发β-抗菌肽 2、3 和钙调节蛋白 (S100)A7、S100A8、S100A9的生成;在支气管上皮细胞中,IL-22可以诱发β-抗菌肽2、S100A7、S100A12的生成,此外IL-22还可以诱导黏蛋白,比如:结肠和气管上皮细胞中的黏蛋白(MUC)1 以及结肠上皮细胞中的 MUC3、MUC10、MUC13。IL-22在皮肤、肠道及肺脏的上皮细胞和基质细胞中发挥作用,换句话说,与其在自身免疫性疾病中的炎症作用相反,IL-22在预防其他疾病的炎症方面也起着保护作用。因此,IL-22也被认为是组织修复和宿主防御的关键因素[11-12]。IL-22在炎症性肠病的小鼠模型中发挥保护性甚至治疗作用[13]。总之,IL-22是一种稳定的细胞因子,维持着边界器官和组织的完整性,只是偶尔发挥促炎性作用,但其通过增强抗菌肽的上皮释放,粒细胞生成及其在外周组织中的累积来协调抗感染保护[14]
TNF-α是Th22细胞的另一效应因子,最初被人们在抗肿瘤作用研究中广泛应用。如今,众多试验研究表明,TNF-α具有多种生物学效应,TNF-α不仅可抑制T细胞活化,还可激活B细胞和树突状细胞以及促进肿瘤细胞的凋亡,从而参与肿瘤和自身免疫性疾病的发病机制。
2 Th22细胞与自身免疫性皮肤病
2.1 系统性硬化症
系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是一种发病机制不明确的自身免疫性结缔组织病,侵犯皮肤、血管和内脏器官。真皮纤维化是SSc的一个重要方面,在这种情况下,除了血管病和自体免疫外,皮肤的参与伴随着其他器官和组织的纤维化,是SSc的本质特征,是一种局部皮肤纤维化疾病,以Th2型免疫应答为主。但近年来研究发现,一种不同于Th1和Th2细胞的CD4+T亚群,即Th22细胞与系统性硬化症存在密切联系。研究发现,由IL-22介导产生的角蛋白6和角蛋白16也能在SSc皮损中高度表达[15]。此外,Aden等[16]通过试验研究表明,与健康对照组比较,在SSc的表皮中,IL-22+T细胞被过度表达。TNF可以促进真皮成纤维细胞IL-22受体IL-22R1和IL-10R2的表达,而TGF-β则可以降低其表达。IL-22使成纤维细胞完成对TNF的应答,并且还可以通过有利于TNF诱导的角化细胞活化来促进促炎成纤维细胞显型[17]。进一步研究发现,与健康对照组比较,IL-22在局限性硬皮病和SSc患者的真皮和表皮中过度表达[18]。据报道,当皮肤浸润Th22细胞时,能产生纤维细胞生长因子并能高水平表达纤维蛋白CCL7[19],推测Th22细胞可能在SSc患者的皮肤纤维化发展中起作用。还有试验表明,皮肤成纤维细胞表达IL-22受体并产生细胞外基质成分以响应IL-22的免疫应答[20-21],表明该细胞因子对皮肤纤维化有直接影响。另外,在博莱霉素诱发的肺纤维化小鼠模型中,胶原型V型预处理对纤维化的抑制与IL-22、IL-6及IL-17的表达显著降低有关[22]。因此,IL-22在SSc组织纤维的病理生理中起着重要作用。
2.2 系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种具有典型特征的自身免疫性疾病,严重影响患者的生活质量,可产生多种自身抗体以及免疫复合物的沉积,导致多器官组织损伤。其发病机制复杂,包括遗传因素、环境因素、免疫、感染、激素、药物等因素[23-24],其中免疫异常发挥着重要的作用,包括细胞因子的分泌失调,T细胞失衡和失能以及多克隆B细胞的异常活化[25-26]。Yang等[27]通过酶联免疫吸附法检测Th22细胞在SLE患者血清中的表达水平,结果表明,IL-22在单纯SLE患者血清中表达增高,而在狼疮性肾炎中表达水平明显降低,提示Th22细胞及IL-22在SLE患者的不同组织中表达水平不同,因此可认为Th22细胞可能作为SLE不同组织受累的良好指标。同年,Zhao等[28]为了确定IL-22在SLE发病机制中的潜在作用,选取20例SLE患者和18例与之年龄相匹配的健康受试者,研究表明,IL-22在SLE患者中的表达高于健康对照组,提示IL-22可能在SLE的发病机制中发挥作用,同时还表明IL-22与Th22在SLE患者中成正相关[29]。还有报道称,IL-22表达水平的高低对评估SLE的活动度有一定的价值[30]。Zhong等[31]通过流式细胞学和酶联免疫吸附试验证明,CCR6+、CCR4+和CCRl0+在SLE患者血清中表达水平明显高于健康对照组。综上所述,Th22细胞与其相关的效应因子及其受体在SLE患者中存在不同程度的升高,这对研究SLE患者不同时期的治疗具有间接的指导意义。
2.3 贝赫切特综合征
贝赫切特综合征(Behcet′s disease,BD)又称白塞病,是一种全身性自身免疫性疾病,主要表现为反复的口腔及生殖器溃疡、眼部炎症和皮肤损害。据报道,调节性T细胞的减少及Th1和Th22细胞的增加可能参与了BD的发病机制。Esin等[32]不仅揭示了Th22细胞在BD患者中显著升高,还发现口腔溃疡复发的频率与Th22细胞的升高有关。还有研究表明,IL-22与疾病活动以及BD中小血管炎症的存在相关,这可以阐明IL-22在该病发病机制中的作用。同时还发现,在患葡萄膜炎的BD患者中的IL-22表达水平明显高于单纯BD患者和健康受试者。Sugita等[33]通过从BD患者眼部取样,发现样本中含较高的IL-22和TNF-α。由此提示,IL-22与TNF-α细胞可能参与BD患者眼部的免疫反应。
3 结语与展望
综上所述,Th22细胞作为一种新型辅助性T细胞亚群,具备特殊的表型和生物学效应,通过与其他因子协同作用,在皮肤的自稳调节和病理生理发生机制中具有重要作用。Th22细胞及其效应因子对于自身免疫性皮肤病可以是保护性的,也可以是致病性的,有针对性的研究其在相关性皮肤病中的表达水平,对疾病的发生、发展、治疗和预后具有重要的临床价值。
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(收稿日期:2018-04-10 本文编辑:孟庆卿)