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脂质体（liposomes）作为一种抗肿瘤药物载体，具有制备简单、安全性高、靶向性强等优点，在临床上已逐渐开展应用。如何进一步提高脂质体的靶向性，并促进药物在靶组织的快速释药，是近年来该载体研究的热点。采用温敏脂质体（thermosensitive liposomes，TSL）包裹抗肿瘤药物并结合肿瘤组织的局部升温，实现药物的靶向传递以及在靶快速释药已经成为一种崭新的研究策略[1-2]。本研究就温敏脂质体作为肿瘤靶向递药载体的研究进展进行综述。

1 温敏脂质体与肿瘤治疗

温敏脂质体介导的肿瘤靶向热化疗是近年肿瘤热化疗的一个新方向。温敏脂质体可在高于生理体温的条件下迅速、有效地释放药物，又称热敏脂质体。构建脂质体的磷脂都有特定的相变温度（Tm），在低于Tm时，脂质保持稳定，达到Tm时，脂质体膜的流动性、通透性增加，促使包封的药物快速释放。肿瘤热疗是将肿瘤组织加热到稍高于体温（如41℃～43℃），利用细胞的热敏性治疗肿瘤，同时热疗和化疗具有协同增效的作用[3]。因而，把包封抗肿瘤药物的温敏脂质体和肿瘤热疗联合可能使肿瘤治疗的效果显著增强。Li等[4]制备阿霉素热敏脂质体并结合局部高温进行抗肿瘤研究，发现42℃温度下比37℃释药速度快、细胞摄取率高。Koning等[5]提出高温可增加血管的通透性，因而局部高温有利于脂质体向实体瘤的传递。由此可见，温敏脂质体在肿瘤靶向热化疗领域具有较大的潜在应用价值。

2 温敏脂质体常用材料

磷脂是制备温敏脂质体的主要材料，由于人体组织不能够长时间地承受45℃以上的高温，具体应根据温敏脂质体的释药温度和肿瘤热疗的实际可操作温度选择适宜的磷脂。

2.1 合成磷脂

药用合成材料大多具有明确的化学结构和相对分子量，来源稳定，性能优良，可供选择肿瘤的品种及规格较多[6]。目前合成温敏磷脂中以二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二棕榈酰磷脂酰甘油（DPPG）以及二棕榈酰神经鞘磷脂（DPSP）较为常用，其Tm均为41℃。还可以选用复合磷脂材料用以提高温敏脂质体的稳定性，并调节至适宜的Tm。二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）的Tm较高，为56℃，如将磷脂组成设计成 DPPC/DSPC/胆固醇/DSPE-PEG2000=67∶15∶13∶5的温敏脂质体，其Tm测定结果是41.5℃[7]。此外，也可将DPPC与Tm较低的天然磷脂混合使用制备温敏脂质体[8]。

2.2 天然磷脂

由于合成磷脂的工艺要求严格、产量有限、价格较高、不易保存，因而用合成磷脂制备温敏脂质体很难进行临床研究和大规模生产。药用天然材料广泛存在于自然界，绝大部分天然材料安全无毒、性能稳定、价格低廉[9]。如果能以天然磷脂为主要材料研发温敏脂质体将具有重要的科学意义和生产利用价值。天然磷脂虽成分较为复杂，相变范围也比较宽，但如果固定原材料和提取方法，其也可能具有相对稳定的相变温度。如Chelvi等[10]以天然卵磷脂为主要材料制备温敏脂质体，其Tm为43℃。

2.3 高分子材料

国内外研究者曾尝试利用合成的高分子材料代替合成磷脂，制备具有温敏性的类脂泡囊，以降低成本、增加其实用性。Hossann等[11]合成了一种新型且具有隐形修饰功能的温敏材料DPPGOG，实验结果证明，该类脂小囊具有良好的温敏性，但生物相容性欠佳且不具备生物可降解性。

3 温敏脂质体的制备及表征

普通脂质体的制备方法如薄膜法、逆相蒸发法等均适用于温敏脂质体的制备，但应同时注意不同制备方法可能影响脂质体的粒径、温敏性及包封率等[12]。脂质体的评价指标主要包括外观形态、粒径、Zeta电位、包封率与载药量、体外释药、体内药物动力学和体内分布，药效学试验等[13]。目前多采用透射电子显微镜（TEM）或扫描电子显微镜（SEM）对其外观形态进行表征。粒径及其分布对评价脂质体具有重要意义，目前多采用激光纳米粒度仪进行测定。Zeta电位可以预测脂质体的稳定性，常用测定方法为电泳法和Zetamaster仪器法。包封率和载药量的测定常采用离心法、葡聚糖凝胶柱法和超滤法等[14]。

温敏脂质体的温敏性如何评价是研究的关键问题之一，目前常采用差示扫描量热法（DSC）或热敏释放百分率等方法进行评价[15]。DSC法即通过分析各样品的DSC曲线分析温敏脂质体被加热时相转变的情况，该结果还可用于解释温敏脂质体中药物的释放随温度升高而增加的现象。而热敏释放百分率法则是采用透析法或超滤法等测定37℃和Tm以上如43℃时温敏脂质体中药物的释放情况。

4 适合制成温敏脂质体的药物

温敏脂质体主要利用不同温度下脂质体膜结构的变化，控制或调节其中药物的释放[16]。脂溶性药物的跨膜扩散受脂质体膜结构变化的影响较大，而水溶性药物和磷脂膜的亲和力小，脂质体发生相变时能迅速释放。因而水溶性或者两亲性的药物更适合制成温敏脂质体，如水溶性的氨甲喋呤、顺铂，以及两亲性的阿霉素。另外，与热疗有协同作用的抗肿瘤药物制成温敏脂质体，可能获得更加理想的治疗效果。

5 温敏脂质体在肿瘤治疗中的药物控释方法

5.1 恒温水浴系统

温敏脂质体的体外药物释放度研究中，通常需要考察温敏脂质体在不同温度，尤其Tm附近的温度下不同时间的释放度[17]。释放介质常采用生理盐水、缓冲液、细胞培养液或血清等。实验前需要将水浴加热到指定温度，为保证测定时间的准确性，取样后应立即将样液置于冰浴中冷却终止药物的释放。因而，在测定特定温度下短时间内药物的释放情况时，为保证测定的准确性，往往需要采用自带恒温与搅拌功能，并能实现在线检测的装置。

5.2 射频消融

射频消融（RFA）利用高频电流使生物组织中带电粒子摩擦产热，进而引起组织细胞发生凝固性坏死而达到治疗目的，是一种治疗恶性肿瘤的有效热消融手段[18]。RFA具有操作简单、安全性高、疗效确切等优点，目前已在临床广泛应用于肝脏、肾脏、肺脏及骨肿瘤的治疗，且取得良好的疗效。近几年，射频热疗技术以靶向、微创、效果好、副作用少等特点，在临床治疗，尤其恶性肿瘤的治疗方面，取得了巨大的发展。随着研究的逐步深入，射频热疗技术将会越来越受到人们的重视。

5.3 高强度聚焦超声

高强度聚焦超声（HIFU）利用超声传播的可汇聚性，在组织中形成高强度声场与生物组织作用产生热效应和机械效应，进而可能引起细胞坏死、凋亡、溶解等一系列的生物效应[19]。HIFU技术本身已应用于临床肿瘤的消融治疗，技术成熟、可靠。如将其用作温敏脂质体的热源，不仅可以实现对肿瘤的热疗，并且具有组织定位精确和温度可控性的特点[20]。尤其对于深部肿瘤不用穿刺，是一种真正的无创治疗技术。更重要的是，HIFU作为温敏脂质体的靶向热源，相比于目前消融治疗的温度≥54℃，其温度在42℃左右就可以产生治疗效果。因此，HIFU联合温敏脂质体可提高恶性肿瘤的治疗效果，同时大幅减少患者治疗过程中的灼热痛感和并发症。

5.4 激光器的光热效应

近年来，一些无机光敏剂的研究取得了很大的进展，比如纳米金银颗粒、短棒或者碳纳米管，在穿透能力较强的近红外区具有较强的吸收峰，可以转化为热能，这为光热疗的应用带来广阔的前景[21]。如碳纳米管，当外界施加波长为808 nm的红外光且强度达到2 W/cm2时，碳纳米管能将光能转化为热能，使周围温度上升[22]。目前近红外激光器的技术已相当成熟，内窥镜技术等医疗手段也越来越广泛。激光具有生物穿透性，可为深层次肿瘤组织的热疗提供可能。因此利用无机光敏剂制备温敏药物载体在肿瘤热化疗领域中具有相当的潜力和优势。

6 新型温敏脂质体的开发

6.1 磁性温敏脂质体

磁性温敏脂质体将磁性物质Fe3O4、右旋糖苷铁等包裹于温敏脂质体，给药后结合局部外加磁场增加温敏脂质体在局部的滞留时间，同时进行外加热控制药物释放，以进一步增加温敏脂质体的靶向性。Nguyen等[23]制备磁性温敏脂质体，通过在体外外加磁场，定向诱导脂质体在靶部位的聚集，另结合局部升温促进药物的定位释放。可见，磁性温敏脂质体可进一步增加脂质体的靶向性。

6.2 免疫温敏脂质体

免疫温敏脂质体将单克隆抗体连接到温敏脂质体表面，同时结合体外加热控释。免疫温敏质体可因抗原抗体反应的特异性而增加肿瘤细胞对药物的摄取[24]。Smith等[25]将修饰后的HER2+特异性抗体连接到温敏脂质体的表面，数据表明HER2+免疫温敏脂质体具有高度靶向性，具有可作为乳腺癌靶向治疗纳米递药载体的潜力。

6.3 共聚物温敏脂质体

当共聚物所处温度≤其低临界溶液温度（LCST）时，能与水分子形成氢键，具有亲水性；当温度升高到LCST时，氢键遭到破坏，具有疏水性[26]。可通过调节温度高于LCST破坏共聚物温敏脂质体的双层膜，形成高度疏水区，致使其中包封的药物迅速释放。Kono[27]将共聚物EOEOVE-嵌段-十八烷基乙烯基醚连接到温敏脂质体膜结构上，实验结果表明，药物从40℃时开始释放明显增加，当温度升高至45℃时，药物在1 min内释放完全。

6.4 长循环温敏脂质体

长循环温敏脂质体将亲水性大分子如PEG2000等包裹于温敏脂质体当中，以增加脂质体的亲水性和柔韧性[28]，减少单核巨噬细胞系统RES的识别和吞噬，进而提高脂质体的靶向性。另外，长循环温敏脂质体可明显延长体内滞留时间，达到缓释长效的作用。但同时应注意大分子的加入可能会降低脂质体的温敏性。

7 存在问题及展望

温敏脂质体作为一种抗肿瘤药物载体，已得到广泛而深入研究，但同时也存在一些局限，如：温敏脂质体的材料目前多为合成磷脂、价格较高；制备工艺、修饰分子可能会影响其温敏性；热疗过程中温度难以准确测量，且局部高温也可能对正常组织造成损伤等。

综上所述，温敏脂质体下一步研究的重点和难点应是继续寻找理想的温敏材料和热疗手段，寻求和多领域新技术的联合，以进一步提高恶性肿瘤的治疗效率和安全性。

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