Article Info

急性白血病（acute leukemia，AL）是来源于造血干、祖细胞恶性克隆的血液系统疾病，临床上主要表现为感染、出血、贫血和髓外组织器官浸润，根据受累细胞可分为急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）[1]。AL患者受遗传学、高龄、并发症等多种因素影响，化疗完全缓解率＜60%，中位生存时间＜10个月，5年生存率也仅为6%～12%[2]。流行病学研究发现，AL与糖尿病存在相关关系[3]，糖尿病患者发生白血病的风险是非糖尿病患者的1.22倍（95%CI=1.03～1.44）[4]。临床上，AL合并糖尿病并不少见，多以老年患者为主（年龄超过60岁），且病情较为复杂、治疗难度较高，不利于患者的预后[5-6]。本研究回顾性分析我院35例老年AL合并2型糖尿病患者的临床资料,旨在探究AL并发2型糖尿病的临床特点和预后情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2014年1月～2016年12月收治的35例老年AL合并2型糖尿病患者为研究对象。根据患者在化疗期间的血糖情况，分为观察组（血糖较高或波动状态）和对照组（血糖控制良好）。若化疗期间空腹血糖（FBG）或餐后血糖在阈值上下波动，或持续高于阈值，则纳入观察组；若患者血糖稳定，FBG＜7.0 mmol/L和餐后血糖＜11.1 mmol/L，则纳入对照组。观察组12例，其中8例为AML患者（M2型3例、M3型1例、M4型1例、M5型3例）、4例为 ALL患者（L1型 1例、L2型1例、L3型2例）；男 7例、女 5例；年龄 58～73岁，平均（65.78±3.57）岁。对照组23例，其中16例为 AML患者（M2型5例、M3型1例、M4型2例、M5型7例、M6型1例）、7例为ALL患者（L1型2例、L2型2例、L3型 3例）；男 18例、女 5例；年龄 59～73岁，平均（67.25±2.82）岁。两组患者的性别、年龄、疾病类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。本研究已经本院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①经骨髓活检、免疫分型、染色体及基因等检查，明确诊断为AL；②患者的空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后血糖≥11.1 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验中2小时血糖≥11.1 mmol/L，或已明确诊断为2型糖尿病。排除标准：①其他恶性肿瘤疾病患者；②存在严重合并症及并发症患者；③意识障碍、精神障碍、沟通障碍患者。

1.2 方法

1.2.1 化疗老年AML患者采用阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子（CAG）方案，具体为：在疗程的第1、3、5、7天静脉滴注阿克拉霉素，用量为20 mg/m2；疗程中静脉滴注阿糖胞苷，12 h/次，每次用量为10～15 mg/m2；静脉滴注粒细胞集落刺激因子，24 h/次，用量为300 μg/次；每个疗程为14 d。老年ALL患者采用长春地辛+柔红霉素+泼尼松（VDP）方案，具体为：在疗程的第1～3天静脉滴注柔红霉素，用量为40 mg/m2；第1、8天静脉滴注长春地辛，用量为4 mg/m2；疗程中每天静脉滴注泼尼松，1 mg/kg；每个疗程为14 d。共4个疗程。

1.2.2 糖尿病治疗密切监测两组患者的血糖水平，评价患者自身胰岛素分泌情况，科学指导饮食，并按照病情使用胰岛素治疗。同时根据实际情况，对患者尿液进行水化和碱化，给予利尿、止吐治疗和营养支持，加强护理，防治感染。

1.2.3 实验室检查两组均在化疗前后进行抽血，采用全自动生化分析仪（HITACHI，7180型）检测FBG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和血尿酸（UA）。

1.3 疗效评价

疗效标准参照《血液病诊断及疗效标准》[7]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和治疗失败（NR）。CR：临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；血象中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞；骨髓原粒细胞I+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）≤5%。PR：5%＜骨髓原粒细胞I+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）≤20%；或临床、血象中有1项未达完全缓解标准者。NR：未达到CR和PR的标准者。有效=CR+PR。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（

±s）表示，符合正态分布的资料采用独立样本t检验，不符合正态分布的资料采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher检验法；生存分析应用Kaplan-Meier方法、Log-Rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者糖尿病相关指标的比较

化疗期间，对照组的FBG、TC、LDL-C、UA水平均低于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组的HDL-C、TG水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者有效率的比较

两组患者经4个疗程的化疗后，对照组的有效率（91.30%）高于观察组（41.67%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表1 两组患者化疗期间糖尿病相关指标的比较（

±s）

表2 两组患者有效率的比较[n（%）]

2.3 两组患者不良反应发生率的比较

两组患者治疗后的不良反应主要包括酮症酸中毒、感染、神经系统症状、消化系统症状和白细胞减少。对照组的酮症酸中毒、感染、消化系统症状的不良反应发生率均低于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组白血病患者不良反应发生率的比较[n（%）]

“*”表示采用Fisher检验法

2.4 两组患者生存率的比较

对两组患者进行随访，随访截止时间为2017年12月15日，中位随访时间为12（0～24）个月。观察组死亡8例（64.71%），中位生存时间为6.75个月；对照组死亡9例（38.46%），中位生存时间为13.5个月。两组的累积生存率比较，差异有统计学意义（χ2=4.67，P=0.03）（图1）。

图1 两组患者累积生存率的比较

3 讨论

AL并发2型糖尿病对患者具有很大危害，临床上以头昏、乏力、发热等反应为主，部分严重的患者还伴有肝、脾大、骨痛等症状，但糖尿病的“三多一少”症状不是很明显。张熙洋等[8]报道的20例AL并发糖尿病患者中，仅有2例出现口渴、多饮、多尿等典型症状，其余患者均是由尿常规和生化检验发现。目前，白血病并发糖尿病的机制尚未清楚，已有的研究认为该病主要受以下因素影响：①患者体内胰岛素受感染、贫血、白血病抑制因子等因素的影响，敏感性降低，引起血糖升高[9-10]；②白血病浸润胰岛间质，胰腺血管中有白血病细胞凝滞，胰岛血液供应受到不良影响，导致胰岛功能发生损害[11-12]；③糖皮质激素（GC）是AL等血液系统恶性肿瘤常规化疗方案中的药物（如地塞米松、泼尼松等），主要利用GC溶解淋巴细胞的作用，达到诱导肿瘤细胞凋亡或阻滞生长的目的[13-14]。但过量使用GC，会促进肝糖原异生、拮抗胰岛素、减少外周组织对糖的利用，引起血糖升高[15-16]。

本研究以老年AL合并2型糖尿病患者为研究对象，糖尿病患者在诊治期间均同时予以降糖治疗，其中23例患者（对照组）经过降糖治疗后血糖稳定，12例患者（观察组）的血糖控制不良。对两组患者在治疗期间的糖尿病相关指标进行比较，发现对照组的FBG、TC、LDL-C、UA 水平均低于观察组（P＜0.05），这除了提示糖尿病患者本身存在一定的胰岛功能损伤外，也应当考虑可能与化疗过程中使用GC有关。Kainuma等[17]的动物实验研究结果表明，GC可能引起血糖升高。在AL的治疗效果方面，对照组的治疗有效率高于观察组（P＜0.05），但是两组的CR率均不高。一方面，这除了归结于老年患者普遍存在的年龄因素、体能状态和免疫力差、患有多种基础病的原因外，也可能与本研究白血病FAB分型中M5型较多有关。以往的研究认为，M5型白血病更可能发生髓外浸润、高白细胞血症和凝血功能异常等，具有难治疗、缓解率低、生存时间短和早期死亡率高等特点[18-19]。另一方面，糖尿病老年患者的体能和免疫力低下，化疗过程中的不良反应（如感染等）可能影响效果[20]。付堃[5]根据老年白血病患者是否发生糖尿病进行分析研究，发现白血病并发糖尿病患者的治疗有效率更低，与本研究的结果相符，提示在对白血病合并糖尿病患者的治疗过程中，应先控制血糖水平，这有利于降低白血病的治疗难度。

本研究中，患者在化疗过程中，对照组的酮症酸中毒、感染、消化系统症状的不良反应发生率均低于观察组（P＜0.05），提示血糖控制不良的患者在化疗过程中应更应注意不良反应的发生，尤其是糖尿病酮症酸中毒，该症状易与白血病混淆，可能导致漏诊。此外，血糖较高的环境为细菌提供天然培养基，有利于其生长和繁殖，同时吞噬细胞的吞噬作用、趋化作用和杀菌作用会受到长期高血糖状态的弱化影响[21]。血糖控制不良的患者容易发生细菌和（或）真菌感染，若不能及时控制，极易出现死亡[20]。因此，在患者的日常护理工作中，也应注意避免患者发生交叉感染。

对两组患者进行为期24个月的随访，发现对照组的死亡率低于观察组，远期生存时间长于观察组，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示老年AL合并糖尿病患者中，若血糖控制不良，可能表现出较高的死亡率和较短的生存时间，但其发生机制尚不明确，有待临床试验和动物实验进一步研究。

综上所述，老年AL合并糖尿病患者由于年龄较高、器官衰退等因素，体能和抵抗力较弱，CR率较低，在治疗过程中应密切关注患者的并发症，避免漏诊。对于血糖控制不良的患者，应制定合适的降糖方案，注意患者的护理，避免发生感染，改善患者的生存质量。

[参考文献]

[1]张之南，郝玉书，赵永强，等.血液病学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2011：464.

[2]Kuendgen A，Germing U.Emerging treatment strategies for acute myeloid leukemia（AML）in the elderly[J].Cancer Treat Rev，2009，35（2）：97-120.

[3]WottonCJ，YeatesDGR，GoldacreMJ.Cancerinpatientsadmitted to hospital with diabetes mellitus aged 30 years and over：record linkage studies[J].Diabetologia，2011，54（3）：527-534.

[4]Castillo JJ，Mull N，Reagan JL，et al.Increased incidence of non-Hodgkin lymphoma，leukemia，and myeloma in patients with diabetes mellitus type 2：a meta-analysis of observational studies[J].Blood，2012，119（21）：4845-4850.

[5]付堃.老年急性白血病合并糖尿病36例临床疗效分析[J].糖尿病新世界，2015，（4）：87.

[6]阿依古丽·依玛汉斯，戴晓宁.白血病合并2型糖尿病5例分析[J].中国校医，2016，30（7）：543，545.

[7]张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：131-132.

[8]张熙洋，丁明超，雷蕾.老年急性白血病合并糖尿病临床观察[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（1）：181-183.

[9]徐清田.血清白血病抑制因子水平与肥胖和2型糖尿病的相关性研究[D].苏州：苏州大学，2016.

[10]Slater SE，Maccallum PK，Birjandi F，et al.Acute myelogenous leukemia （AML）and diabetes insipidus （DI）：further association with monosomy 7[J].Hematol Oncol，1992，10（3-4）：221-223.

[11]马丁.白血病抑制因子受体在胰腺癌转移、侵袭中的作用及其可能机制[D].上海：上海交通大学，2016.

[12]张素芬，黄文臣.97例白血病胰腺损害的临床及病理分析[J].中国实用内科杂志，1992，12（7）：375-376.

[13]杨仁池.糖皮质激素治疗血液疾病临床经验[J].中国实用内科杂志，2013，33（10）：779-781.

[14]杨杰，金岩，黄迪炎，等.糖皮质激素对DKK1基因调控骨髓间充质干细胞增殖分化的影响[J].解放军医学杂志，2012，37（4）：278-282.

[15]Chow EJ，Pihoker C，Friedman DL，et al.Glucocorticoids and insulin resistance in children with acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60（4）：621-626.

[16]史丽，谷君，许峥嵘，等.糖尿病患者应用糖皮质激素后24 h 血糖波动监测的意义[J].海南医学，2017，28（10）：1569-1572.

[17]Kainuma E，Watanabe M，Tomiyama-Miyaji C，et al.Association of glucocorticoid with stress-induced modulation of body temperature，blood glucose and innate immunity[J].Psychoneuroendocrinology，2009，34（10）：1459-1468.

[18]胡昳歆.急性单核细胞白血病预后因素研究进展[J].国际输血及血液学杂志，2012，35（1）：62-65.

[19]韩文霞，步同亮，王伟娜.3种方案诱导治疗M2，M5型急性髓系白血病疗效观察[J].潍坊医学院学报，2017（5）：359-361.

[20]殷峻.糖尿病合并感染的防治策略[J].中华内科杂志，2016，55（11）：883-885.

[21]P AV，Rao P，K SK，et al.Etiology and clinical characteristics of bacterial pneumonia in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Assoc Physicians India，2016，64（1）：121.