神经鞘磷脂是人体含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂酸及磷酸胆碱组成，是构成生物膜的重要磷脂，常与卵磷脂并存于细胞膜外侧。神经髓鞘含脂类甚多，脂类占干重的97%，其中11%为卵磷脂，5%为神经鞘磷脂。鞘脂不仅是细胞膜的主要构造成分，也是动脉粥样硬化的独立威胁因素，参与了一些疾病的发生发展，同时也是神经细胞生长、增殖、分化和凋亡相关的重要信号分子。相比蛋白，脂类的研究相对较少，国内对鞘磷脂的文献更是屈指可数，本文就神经鞘磷脂的研究进展进行综述。

鞘脂类的生物合成始于棕榈酰甲酰基（Palmitoy）和左旋丝氨酸（l-serine），两者依赖于丝氨酸棕榈酰基转移酶（SPT）的缩合，从而合成了3-酮-二氢鞘氨醇（3-keto-Dihydrosphingosine），3-酮-二氢鞘氨醇在3-酮-二氢鞘氨醇还原酶 （3-ketone-dihydrosphingosine reductase）的作用下形成了二氢鞘氨醇（Dihydrosphingosine），然后由神经酰胺合成酶（GCS）[1]生成二氢神经酰胺（dihydroceramides），后者被二氢神经酰胺脱氢酶（dihydroceramide dehydrogenase）催化为神经酰胺 （ceramide）[2]。这些最初的合成步骤发生在细胞质的胞质表面[3]。神经酰胺是神经鞘磷脂及鞘糖脂的中间体，通过神经酰胺转运蛋白（ceramidetransfer protein），从细胞质运送到高尔基体[4]。在高尔基体中，神经酰胺被修饰为乳糖神经酰胺（lactosylceramide）和更为复杂的鞘糖脂（glycosphingolipid），前者被神经鞘磷脂合成酶 （SMS）转化为神经鞘磷脂（sphingomyelin，SM）[5]。实际上，鞘脂类代谢是一个动态的过程，鞘脂类代谢产物包括神经酰胺、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇（S1P）。神经酰胺是鞘磷脂代谢和分解代谢途径的关键产物，神经酰胺的生成包括从头合成途径和补救途径，前者是SM的合成的环节，主要在高尔基体形成[6]；后者由SM代物神经鞘氨醇合成，这两种途径都是由神经酰胺酶催化调节。最后鞘氨醇则被鞘氨激酶磷酸化为S1P。尽管如此，SM的合成酶种类未完全阐述清楚，SM和ceramide的分解代谢是平衡是如何调节的机制不明。

神经鞘磷脂是各种细胞生物活动的重要调节者，包括增殖、凋亡、分化、迁移、血管生成,以及与多种炎症反应相关[7]。事实上，越来越多的证据支持SM作为信号的产物，在调制信号转导和基本的生物功能方面，包括细胞生长和生存能力起重要作用[8-9]。在细胞增殖过程中，SM含量水平提高，则会增加新合成的DNA的稳定性。另一方面，在小鼠质膜上，SM含量有利于超螺旋型的放松，也有利于snRNA和hnRNA和RNA传输的处理[10]从而间接参与了细胞的增殖及分化。在PDT损伤模型中，暴露于低PDT巨噬细胞，检测到SMS1表达增加了，c16-SM的含量提高了69%，在C24和C24-1-SM和其他的SM中获得了类似的发现。在nt-2细胞缺氧模型中也有相似发现，缺氧后SM减少，重新灌注后SM水平增高。细胞膜上的SM水平能够改变炎症反应，据报道神经鞘磷脂酶水解SM后造成几种受体的聚集，包括TNF-alpha[11]，TLRs[12]和interleukin-1 receptor[13]，因此影响了下游信号传导途径。同样NF-kB和MAPkinases是炎症关键调节因子，我们发现在SMS2敲除小鼠中NF-κB和 MAP kinase被激活[14-15]。紫外线辐射下、电离辐射、细胞因子、颈动脉球囊损伤、道诺霉素以及细胞凋亡等其他损伤因子，这些因子激活了SPT、SMS和SMase[16-19]。目前的研究表明，在刺激SMS、SPT的路径中，通过活化SM酶来水解SM。SM与增值凋亡相关，大多数是通过SM的水平提高，但在SM合成的过程中，有SMS1的增加；SM与炎性相关的试验中，有SM的水解，同样有SMase等其他物质参与其中。究竟是SM参与了增殖、炎性反应，还是其他物质的作用引起反应性SM水平增多，目前还缺少更多的直接相关的证据。

神经鞘磷脂、卵磷脂和胆固醇是哺乳动物细胞膜上的主要三种脂质成分，他们的相互作用，特别是SM和胆固醇的相互作用，推动了等细胞膜脂筏的形成[20]。这些在高尔基体中形成的筏子，被定位于细胞膜上。尽管目前它的成分还存在很大的分歧，但在大多数研究报告中，这种筏子被认为含有3500种脂质分子和大约30种蛋白质[21]，多达70%的SM可以在筏子中找到[22]。大量的神经鞘磷脂被地定位在膜筏上，在所有的哺乳动物细胞中都有它的存在，可以帮助组装信号复合体，并且在各种细胞中对胆固醇的调控扮演着重要的角色[23]，药物抗性的一个共同特征是高水平的SM 和（或）胆固醇（CHOL），这些脂质在“筏子”区域，增加脂质密度和降低流动性，从而限制药物运输[24-26]。高尔基体在蛋白质处理、分类和运输中扮演着重要的角色[27]，对于Golgi的复杂工作来说，这些信息的形状是很重要的。相关研究显示，当高尔基体中的脂质以特定的方式发生变化时，将其卷曲成一个洋葱状的形状，此时高尔基体便不能再加工或发出囊泡。在更高的真核生物中，高尔基体由多个被极化的扁平的膜中心组成[28]，扁平的高尔基体膜是真核细胞的一个高度保守的特性。在哺乳动物细胞的跨高尔基体膜上的SM的新陈代谢，通过调节其与曲率生成蛋白的联系，本质上控制了高尔基体的这种结构特征。另外破坏高尔基体膜上的SM，导致整个高尔基体的横向顺序的减少，高尔基体复杂的运输载体形成强烈抑制[29]，可造成高尔基体酶和其基质之间的物理隔离，引起的功能酶域的形成缺陷[30]。若药物能增加降低膜SM含量的特性，便可以增加药效，减少药物的有效剂量，从而减少药物的不良反应。

神经鞘磷脂是心血管疾病的一个新的生物标记，来自实验、动物和人类研究的大量证据支持其在大动脉粥样硬化的发展中存在潜在的致病作用[31]。在动脉粥样硬化的发病机理和进展方面，鞘磷脂一直是活跃的研究方向[32]。横断面研究显示，在亚临床动脉粥样硬化有高血浆SM水平。巨噬细胞的SMS2缺乏可以减少小鼠的动脉粥样硬化。相关研究显示，冠状动脉疾病（高动脉粥样负担）与控制（低动脉粥样负担）相比，有较高的血浆SM水平，增加亚临床动脉粥样硬化的因素与高血浆SM水平相关联[33]。那么SM是如何参与动脉粥样硬化的？①相关研究用神经鞘磷脂处理细胞后会导致胆固醇从浆膜转移到内质网中，有两种效果：增加胆固醇酯化；抑制胆固醇合成[34]。②SM可以调节肠内吸收的胆固醇量；③可以通过膜稳定抑制脂质过氧化自由基的传播[35]；④SM被大量水解后导致神经酰胺的水平升高，从而增加了低密度脂蛋白的聚集，增加其氧化[31]；⑤研究显示血浆SM水平影响了脂蛋白的代谢，SM减少与HDL结合可以抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶[36]。个别文献报道称在动脉粥样硬化中，SM含量的增高只是高动脉粥样硬化负担的一种水平的放映，并未直接参与动脉粥样硬化的发生发展机制，需要建立更多的高SM水平动物模型进行随机对照研究；目前国内缺乏SM与动脉粥样硬化相关性研究，动脉粥样硬化导致的心脑血管疾病日益增多，致死率、致残率很高，给家庭及社会带来了巨大的负担，增加一个控制动脉粥样化的途径，可能会带来更多的机会，所以这方面的研究很大的价值。

目前普遍认为SM是动脉粥样硬化的威胁因素，是预测急性冠脉综合征的因子，并影响急性冠脉综合征的预后；在阿尔茨海默病中B-前体淀粉酶具有神经毒性以及促进神经缠结，而细胞膜上的神经鞘磷脂和神经节苷脂能够促进Aβ的聚集[37-38]。细胞膜上的神经鞘磷脂的分布促进一些疾病的发病，如某些特定类型的肿瘤[39]，以及鞘脂代谢性疾病，包括戈谢病，尼曼匹克病和Farby病。鞘脂类代谢涉及到代谢综合征的发展。在老鼠肥胖模型中，使用一种强有力的鞘磷脂抑制剂，可以改善胰岛素抵抗，逆转脂肪肝以及构建葡萄糖稳态[40-41]。SM参与动脉粥样硬化的形成机制，同时也是高动脉粥样硬化负担水平的反映，并可预测急性冠脉综合征，SM在心脑血管研究方面有深远的前景。目前对老年痴呆的治疗表现的很无力，主要是靠改善智能及精神状况，提高生活质量等对症治疗，神经缠结是阿尔茨海默病的主要病因之一，若能降低脑细胞膜上的SM含量，阻止或逆转神经变性，可能会成为一种新的治疗方法。在小鼠的肥胖模型中，抑制神经鞘磷脂可以改善胰岛素的抵抗，至今未进行临床试验，如果能证实改变SM含量能够调节胰岛素抵抗，那么将是糖尿病患者的福音。

综上所述，神经鞘磷脂参与细胞的增殖分化，调节炎症反应，参与动脉粥样硬化的发生、发展，同时与阿尔茨海默病、糖尿病等很多疾病的发病相关。特别是心脑血管疾病及糖尿病所占疾病比例高居不下，并且有逐年增长的趋势，SM的研究可能为治疗预防心脑血管疾病开辟新的途径。国外的相关文献有较早的报道，目前国内对神经鞘磷脂的研究甚少。期待未来有大样本、多中心的循证医学研究。

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