Article Info

自闭症，全称“自闭症谱系障碍”（autism spectrum disorder，ASD），是指儿童自出生到幼儿期成长过程中出现的广泛性发育障碍，相关症状包括在社会关系和人际交往关系上有障碍，自我孤立，行为奇特，感觉异常，动作刻板和反复，语言发展受阻，沉浸在自我封闭的世界等，故称为自闭症[1-3]。

根据2017年发布的《中国自闭症教育康复行业发展状况报告Ⅱ》，我国ASD的发病率保守估计约为1%，总人数可能超过1000万，并以每年十几万人的速度快速增长。然而，目前临床上并没有特异性用于治疗ASD的药物，通常使用抗精神病药、抗抑郁药、睡眠障碍改善等药物[4-5]，例如，美国食品药品管理局批准使用利培酮[6-7]、阿立哌唑[8-9]等抗精神病药物治疗ASD，但这类药物仅起到缓解和改善作用，不能达到治愈效果。因此，ASD治疗药物具有巨大的临床需求和广阔的市场前景，ASD治疗的生物靶标和药物开发亟待取得突破。基于该现状，本文通过分析国内ASD治疗药物的专利状况，阐明该类药物的研发热点和趋势，为我国制药行业开展相关的研究选题提供参考，通过对该领域代表性申请人的专利行为的深度剖析，为国内研究者提供可借鉴的思路。

1 自闭症治疗药物的中国专利状况

1.1 分析方法

本文以国家知识产权局专利检索与服务系统中的中国专利文摘数据库（CNABS）为数据来源，采取分类号和关键词相结合的检索策略获得专利信息数据，逐篇浏览并去除不相关的噪音文献。经统计，截至2018年3月31日，与ASD治疗药物相关的中国公开发明专利共838项。进一步使用Incopat科技创新情报平台[10-12]和Excel软件进行数据分析。

1.2 专利申请量的年度分布

图1 发明专利申请量年度分布

图1 为ASD治疗药物在中国的发明专利申请趋势。如图所示，该类药物领域的首次申请出现在1999年，当年申请数量为13件。2000～2006年，申请量整体呈现小幅度震荡上升的趋势。2006年，我国正式把ASD患者纳入残疾人范畴，并计划“十一五”期间在国内31个主要城市建立专业的自闭症康复中心[13-14]。这一政策对于企业的鼓励和引导作用明显，国外制药企业在我国的专利布局力度也有所增强，因此，自2007年开始，该领域的申请量呈现平稳上升的趋势，直到2015年的年申请量首次超过80件。由于《专利法》规定发明专利自申请日起18个月公布，目前2016～2017年的部分专利申请尚未公开，相信随着我国对ASD疾病的重视程度和对药品创新的扶持力度的进一步加强，未来几年我国在该领域的专利申请量将继续保持稳步增长。

1.3 ASD治疗药物技术领域分布

对相关发明专利申请的IPC主分类号进行归类以分析该领域专利申请的技术领域分布情况，如图2所示。

图2 ASD治疗药物技术领域分布

如前所述，当前ASD的临床治疗通常采用抗精神病药、抗抑郁药等缓解症状，开发针对ASD的特异性靶标的治疗药物的需求十分迫切，因而具有治疗ASD作用的化合物和有机、无机医药配置品是目前专利的申请热点。特别是有机化合物的基础物质专利，约占了一半。而涉及已有药物的新用途、药物的组合等有189件。另外，治疗ASD的生物制品技术领域也89件。相比而言，制剂改进等次级专利的申请量不高，表明国内ASD领域的发明专利申请还集中在专利布局的第一阶段，即抢占基础专利的位置，而还未完全形成专利布局网络。

1.4 申请人分布

该领域中国发明专利申请量前10位的申请人均是国外知名制药公司。由于ASD的发病机制尚未被阐明，对该疾病的生物靶标发现和药物研发均处于探索阶段，罗氏公司和神经研究公司由于在精神-神经类疾病领域具有较强的研发实力因而进行了早期的布局，主要集中在新结构化合物专利。其他公司的研究也多集中在上述领域。国外企业提交的发明专利中披露的新结构类型也为国内企业开展新药研究提供了物质基础（表1）。

表1 主要申请人排名

2 罗氏公司的专利布局行为分析

罗氏制药有限公司在精神-神经类疾病治疗领域具有显著的研发优势[15]，是ASD治疗药物中国发明专利申请量排名第一的申请人，自1994年起就开始在国内进行了持续的专利布局。如图4所示，罗氏公司在早期的专利布局强度不高，自1994～2008年仅提交了少量专利申请。

2009～2015年，申请量呈现波动增长的趋势。据报道，罗氏公司在2014年对脆性X综合征的药物进行Ⅱ期研究[16]，而脆性X综合征被认为是引起ASD的最常见的原因之一[17-19]，罗氏针对此研究热点，在此期间与其他制药公司发起了致力于ASD谱系障碍研究的医药联盟，加大了研发和测试治疗ASD新药物的力度。

图3 罗氏公司在中国的专利申请量年度分布

近年来，关于ASD及其行为异常的成因提出了很多假说，包括脑内神经递质及受体的改变，如胆碱能通路异常、兴奋性和抑制性神经递质的平衡紊乱等[20]，针对这些神经递质和受体调节的药物对ASD的核心症状有一定的改善效果。这些药物主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[21-22]、胆碱能药物、谷氨酸受体（mGluR）拮抗剂、γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂[23]、神经肽等[24]。

图4 罗氏在华ASD治疗药物相关专利治疗靶点分布图

图4是罗氏公司的发明专利申请中涉及的治疗靶点分布和申请量情况。罗氏公司对于自闭症的新药研究主要集中在mGluR调节剂、血管升压素受体（V1a）拮抗剂和GABA受体激动剂。有研究表明，部分ASD患者脑内谷氨酸脱羧酶（谷氨酸转化为GABA的限速酶）含量降低，谷氨酸含量升高，这可能是ASD的致病机制之一，而mGluR的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用。另一研究显示，V1a在调节焦虑中起重要作用。此外，ASD的病因在于发育的关键时期中枢兴奋/抑制信号的平衡被打乱，导致兴奋性增强而抑制性减弱，GABA作为脑内主要的抑制性神经递质，在调节中枢兴奋/抑制平衡中有重要作用。因此，罗氏制药选择的三大治疗靶标均是近年ASD病理研究的新发现。此外，罗氏制药公司在着重开发针对上述热门靶标的药物的同时，也在积极研究作用新靶点的治疗药物，包括孤独素受体拮抗剂、甘氨酸转运蛋白（GlyT1）抑制剂、催产素激动剂、氨基酸转运蛋白3（EAAT3）抑制剂、平衡型核苷转运蛋白（ENT1）抑制剂等。

图5 罗氏在中国的ASD治疗药物化学结构分布图

关于新化合物的结构类型，罗氏公司公开专利的化合物核心结构主要集中在乙炔基衍生物、苯并薁衍生物的芳基环己基醚、异噁唑衍生物、三唑化合物及衍生物（图5），这些多样的结构类型也为我国制药行业开展新药模拟创新研究提供了可借鉴的思路。

2018年1月，罗氏制药公司的口服新药balovaptan（RG7314，分子结构式如图6所示）获得美国FDA授予突破性疗法认定[25]，有可能成为第一个帮助改善ASD的核心社交和沟通症状的药物。涉及该药物的专利也在我国进行了布局并获得授权（申请号：CN200980147825.3，申请日：2009年 11月 18日，授权公告日：2014年12月16日，发明名称：用作加压素V1a受体拮抗剂的二氢四氮杂苯并薁的芳基环己基醚），该药物为专利公开的化合物69。表明罗氏公司在ASD的专一性治疗领域取得了突破性成果，而加压素V1a受体也是ASD治疗的有效靶标。

图6 Balovaptan的分子结构式

3 结语

目前，ASD治疗药物在中国的专利申请总计838项，其申请量在近年呈现平稳增长的趋势，主要申请人均为国外知名制药企业，专利技术开发的热点主要集中于针对特异性靶标的新结构类型化合物，这表明国外企业已经在ASD治疗药物领域进行了一定的早期基础布局，受到罗氏公司的Balovaptan的成功上市的鼓舞以及我国对ASD治疗的日益重视和新药研发政策的激励，相信国外制药企业会抓紧对该治疗领域的专利布局。对于国内企业而言，ASD病理研究的深入以及专一性治疗靶标研究的逐渐完善，在已经公开的化合物结构基础上，开展基于靶标或者基于结构的全新药物设计或者基于已有药物进行二次创新都有较大空间。另一方面，国外企业在国内较为集中的进行基础物质专利的布局，而基于ASD患者的精神状况和自主行为的考量，从改善药物的顺应性、优化药物的给药途径和给药方式等角度进行外围专利布局也是大有可为的。

[参考文献]

[1]庞佳.特殊儿童舞动治疗[M].南京：南京师范大学出版社，2015：21.

[2]徐光兴.孤独的“雨人”：自闭症探秘[M].上海：上海教育出版社，2016：329.

[3]朱楠.特殊儿童发展与学习[M].武汉：武汉大学出版社，2016：265-267.

[4]赵应华.我国儿童孤独症药物治疗的现状分析[J].中华妇幼临床医学杂志，2014，10（6）：816-819.

[5]龙森，陈嘉烨，韩峰.童年孤独症发病机制及药物治疗进展[J].神经药理学报 2016，6（6）：55-63.

[6]于晓辉，宋涛.侯晓利，等.利培酮治疗自闭症谱系障碍的临床效果[J].中国当代医药，2015，22（30）：77-79.

[7]Li A，Macnell B，Curiel H，et al.Risperidone in combination with other drugs：Experimental research in individuals with autismspectrumdisorder[J].Exp Clin Psychopharmacoly，2017，25（5）：434-439.

[8]王晓芳.阿立哌唑治疗儿童孤独症与精神发育迟滞临床探析[J].海峡药学 2018，30（2）：121-122.

[9]Erickson CA，Stigler KA，Posev DJ，et al.Aripiprazolein autism spectrum disorders and fragile X syndrome[J].Neurotherapeutics，2010，7（3）：258-263.

[10]汪凯，张学敏.基于incopat的安徽医科大学专利分析[J].中国科技信息，2017，（1）：19-21.

[11]保继栋，党景丽，张龙.基于科技创新情报平台的生物农药领域专利分析[J].草业科学，2017，34（10）：2164-2170.

[12]汪凯，张犁朦，李更，等.基于专利分析的袋包装技术[J].包装工程，2017，38（5）：239-245.

[13]马玲玲，冯立伟，陈钟林.发展支持视角下的孤独症社会政策思考与建议[J].社会福利（理论版），2014，23（3）：17-20.

[14]徐效刚.江西省第二次全国残疾人抽样调查课题研究汇编[M].北京：中国统计出版社，2007.

[15]王佶，刘姝晶，李跃然.罗氏制药公司在华专利布局分析[J].中国发明与专利，2011，（12）：41-45.

[16]陈菁.聚焦抑郁症治疗药物[J].药学进展，2014，38（11）：855-867.

[17]张文华，王云云，定明柳，等.GABA受体与脆性X染色体综合征研究新进展[J].生物物理学报，2013，29（11）：793-800.

[18]刘贤，陈彦平，周雪，等.汉族孤独症谱系障碍儿童脆性X 基因突变研究[J].中国儿童保健杂志，2011，19（8）：701-703.

[19]Ghosh A，MIchalon A，Lindemann L，et al.Drug discovery for autism spectrum disorder：challenges and opportunities[J].Nat Rev Drug Discov，2013，12（10）：777-790.

[20]武密玲，孙志刚，张红梅，等.孤独症核心症状的理论假说及药理学前景展望[J].精神医学杂志，2016，29（2）：151-154.

[21]李雪蓉，康传媛.孤独症异常行为问题的精神药物治疗进展[J].国际精神病学杂，2013，40（3）：179-182.

[22]王帅，魏彦照，周玉明，等.儿童孤独症药物治疗的研究进展[J].临床精神医学杂志，2018，28（1）：62-64.

[23]周秉睿，徐秀.孤独症谱系障碍及其相关医学问题的药物治疗进展[J].中国儿童保健杂志，2012，20（4）：343-346.

[24]刘瑞芝，宋丽华，孙志刚，等.孤独症谱系障碍药物治疗研究进展[J].临床精神医学杂志，2015，23（7）：796-799.

[25]FDA授予罗氏在研口服新药balovaptan（RG7314）突破性疗法认定[J].临床合理用药，2018，11（5）：154.