P-AKT蛋白表达与宫颈癌风险相关性的Meta分析
李秀玲 付 强 高天明 杨丹鹤 丛丽莉 王俊文
大连大学附属中山医院妇产科,辽宁大连 116622
[摘要]目的系统评价P-AKT蛋白表达与宫颈癌及其不同临床病理特征的相关性。方法计算机检索Cochrane Library、EMBase、PubMed、维普、读秀及万方和中国知网数据库,查找正式发表关于P-AKT表达与宫颈癌及其临床病理特征相关性的病例随机对照研究,检索日期为建库至2017年12月,提取资料并评价质量后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入包括1050例受试者的9项研究,其中宫颈癌患者421例,宫颈上皮内瘤变患者434例,正常宫颈妇女195例。Meta分析结果显示:①P-AKT在宫颈癌组与正常宫颈组[OR=25.79,95%CI(11.14,59.70),P<0.00001]、宫颈癌组与 CIN 组[OR=4.98,95%CI(3.55,7.00),P<0.00001]、CIN 组与正常宫颈组[OR=6.53,95%CI(4.14,10.29),P<0.00001]的表达差异均有统计学意义。②P-AKT 在宫颈癌伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组[OR=3.38,95%CI(1.60,7.17),P=0.001]的表达差异有统计学意义;在宫颈癌低分化组与中高分化组 [OR=1.03,95%CI (0.49,2.18),P=0.93]、 宫颈癌 FIGO 临床Ⅱ期组与Ⅰ期组 [OR=2.09,95%CI(0.90,4.85),P=0.09]的表达差异无统计学意义。结论 P-AKT蛋白表达与宫颈癌具有显著相关性,是宫颈癌潜在诊断和预后指标。
[关键词]P-AKT;宫颈癌;系统评价;Meta分析;病例-对照研究
[中图分类号]R737.33
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721(2018)8(b)-0026-04
[作者简介]李秀玲,女,2016级在读硕士研究生,主要从事妇科肿瘤的临床和基础研究
通讯作者付强,妇产科主任医师,主要从事腹腔镜下妇科肿瘤的研究与治疗
Meta-analysis of the correlation between P-AKT protein expression and cervical cancer risk
LI Xiu-ling FU Qiang GAO Tian-ming YANG Dan-he CONG Li-liWANG Jun-wen
Department of Obstetrics and Gynecology,Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University,Liaoning Province,Dalian 116622,China
[Abstract]Objective To systematically evaluate the correlation of P-AKT protein expression with cervical cancer and its different clinicopathological features.Methods The Cochrane Library,EMBase,PubMed,VIP,Duxiu,Wanfang and China National Knowledge Internet were retrieved by computer.Case randomized controlled study officially published on the relationship between P-AKT expression and cervical cancer and its clinicopathological features were searched.The search date was from database construction to December 2017.After data were extracted and evaluated its quality,RevMan 5.3 software was used for meta-analysis.Results A total of 9 studies including 1050 participants were included,there were 421 cases patients with cervical cancer,434 patients with cervical intraepithelial neoplasia (CIN),and 195 women with normal cervix.Meta-analysis showed that:①there were significant differences in the expression of PAKT between cervical cancer and normal cervix group(OR=25.79,95%CI[11.14,59.70],P<0.00001),cervical cancer and CIN group(OR=4.98,95%CI[3.55,7.00],P<0.00001),and CIN and normal cervix group(OR=6.53,95%CI[4.14,10.29],P<0.00001).② the expression of P-AKT in cervical cancer with lymph node metastasis group and non-metastasis of lymph node group(OR=3.38,95%CI[1.60,7.17],P=0.001)was statistically significant,however,there was no great difference was detected between poorly differentiated cervical cancer and moderately-highly differentiated group(OR=1.03,95%CI[0.49,2.18],P=0.93)or between clinical phaseⅡof International Federation of Gynecology and Obstetrics(FIGO)between cervical cancer group and phase I of FIGO in cervical cancer group(OR=2.09,95%CI[0.90,4.85],P=0.09).Conclusion The expression of P-AKT protein has significant correlation with cervical cancer and it is a potential diagnostic and prognostic indicator of cervical cancer.
[Key words]P-AKT;Cervical cancer;Systematic review;Meta-analysis;Case-control study
宫颈癌是全球妇女第四常见的癌症,2016年,美国预计新增12 990例诊断患有宫颈癌,并将有40 120人死于该病[1]。其死亡率居女性肿瘤死亡率的第2位,大多数发生在发展中国家年轻女性,且发生在晚期阶段[2],使全世界广大妇女的身心健康受到严重威胁。PI3K/AKT信号通路在细胞增殖与凋亡的异常调节途径中发挥重要作用,AKT在该通路中起核心作用,活化的AKT通过作用下游效应分子,使细胞存活、增殖、抑制凋亡,与肿瘤的发生、侵袭转移密切相关[3]。本研究通过搜集已公开发表的相关文献,采用Meta分析对P-AKT表达水平与宫颈癌的相关性进行综合分析,明确其在宫颈癌发生中的作用。
1 资料与方法
1.1 研究类型
已正式发表的关于P-AKT蛋白表达与宫颈癌相关的病例随机对照研究。语种仅限定为中、英文。
1.2 纳入标准
①所有宫颈组织取材前均无放、化疗及生物靶向治疗,全部病例取材后均经病理证实;②研究人群无国籍、种族、年龄限制;③P-AKT表达的检测方法均为免疫组化(SP法)。
1.3 排除标准
①无正常宫颈组织作为对照组;②P-AKT的检测方法不是免疫组化,或者未统一阳性判断标准;③对于重复发表或资料雷同的研究仅采取设计严谨者。
1.4 暴露因素与结局指标
①暴露因素:P-AKT蛋白表达;②结局指标:采用免疫组化SP法检测不同宫颈组织中P-AKT蛋白的表达。
1.5 文献检索
计算机检索 Cochrane Library、EMBase、PubMed、维普、读秀及万方和中国知网数据库,查找已公开发表的关于P-AKT表达与宫颈癌相关性的病例随机对照研究,检索日期为建库至2017年12月。以“宫颈癌、磷酸化的蛋白激酶B”为中文检索词;以“cervical cancer、P-AKT、Phosphorylated protein kinase B” 为英文检索词;并手工查找相关杂志。
1.6 文献筛选与资料提取
由两名研究人员对纳入文献进行质量评价,独立提取数据,如出现意见不同,可通过讨论协商或由第三方仲裁,提取内容主要包括第一作者姓名、出版日期、病例数量、淋巴结转移、临床分期等。
1.7 统计学方法
采用RevMan 5.3软件对本研究进行Meta分析,以OR及95%CI作为效应量表示结果。P<0.05为差异有统计学意义。用χ2检验对提取的研究结果进行异质性检验(α=0.1)。当P≥0.1和I2≤50%,采用固定效应模型;当P<0.1和I2<50%,说明各研究结果间存在异质性,但在可接受范围内,使用固定效应模型行Meta分析;若P<0.1且I2>50%,说明各研究结果间存在异质性,分析其异质性来源,若无明显临床异质性,可采用随机效应模型进行Meta分析,若异质性过大,则需行描述性分析。
2 结果
2.1 纳入研究的特点及质量评价
本次研究初检索到1890篇文献,根据文献入选标准,经筛选并纳入9个病例-对照研究[4-12],共1050例受试者,包括421例宫颈癌患者,434例宫颈上皮内瘤变(CIN)患者,195 例正常宫颈妇女。6 个研究[4-5,9-12]报道了宫颈癌淋巴结转移与P-AKT表达情况;5个研究[5,9-12]报道了P-AKT在宫颈癌不同分化程度中的表达情况;4个研究报道了宫颈癌不同临床分期中P-AKT的表达情况,具体见表1。
表1 纳入研究的基本特征(例)

 
“*”表示该列数据为 P-AKT(+)例数/总例数
2.2 本次研究结果
2.2.1 宫颈癌组与正常组间比较 共有9个研究[4-12]报道了宫颈癌组与正常宫颈组的P-AKT表达情况。其中涉及宫颈癌患者421例、正常宫颈妇女195例。宫颈癌组的P-AKT表达高于正常组,差异有统计学意义[OR=25.79,95%CI(11.14,59.70),P<0.00001]。各项研究结果之间统计有中度异质性(P=0.01,I2=58%)(图2),分析中使用随机效应模型。

 
图2 宫颈癌组与正常宫颈组P-AKT蛋白表达比较的Meta分析
2.2.2 宫颈癌组与CIN组间比较 共有9个研究[4-12]报道了宫颈癌组与CIN组的P-AKT表达情况。其中宫颈癌组患者421例、CIN组患者434例。宫颈癌组的P-AKT表达高于CIN组,差异有统计学意义 [OR=4.98,95%CI(3.55,7.00),P<0.00001](图 3),分析中使用固定效应模型。

 
图3 宫颈癌组与CIN组P-AKT蛋白表达比较的Meta分析
2.2.3 CIN组与正常组间比较 共有9个研究[4-12]报道了CIN组与正常宫颈组的P-AKT表达情况。其中CIN组患者434例,正常宫颈组195例。CIN组的PAKT表达高于正常宫颈组,差异有统计学意义[OR=6.53,95%CI(4.14,10.29),P<0.00001](图 4),分析中使用固定效应模型。

 
图4 CIN组与正常宫颈组P-AKT蛋白表达比较的Meta分析
2.2.4 淋巴结转移组与无淋巴结转移组间比较 共有6个研究[4-5,9-12]报道了宫颈癌淋巴结转移组与无淋巴结转移组的P-AKT表达情况。其中伴淋巴结转移组患者80例,无淋巴结转移组患者125例。伴淋巴结转移组的P-AKT表达高于无淋巴结转移组,差异有统计学意义[OR=3.38,95%CI(1.60,7.17),P=0.001](图5),分析中采用固定效应模型。

 
图5 伴淋巴结转移组与无淋巴结转移组P-AKT蛋白表达比较的Meta分析
2.2.5 低分化组与中高分化组间比较 共有5个研究[5,9-12]报道了P-AKT在宫颈癌不同分化程度中的表达情况。其中低分化组63例,中高分化组153例,低分化组P-AKT表达与中高分化组比较,差异无统计学意义[OR=1.03,95%CI(0.49,2.18),P=0.93](图 6),各研究结果之间统计有轻度异质性(P=0.20,I2=33%),分析中使用固定效应模型。

 
图6 宫颈癌低分化组与中高分化组P-AKT蛋白表达的Meta分析
2.2.6 不同临床分期间比较 共有4个研究[9-12]报道了宫颈癌不同临床分期中P-AKT的表达情况。其中宫颈癌组织FIGO临床Ⅱ期组79例,宫颈癌组织FIGO临床Ⅰ期组86例,宫颈癌组织临床Ⅱ期组P-AKT蛋白表达与宫颈癌组织临床Ⅰ期组比较,差异无统计学意义[OR=2.09,95%CI(0.90,4.85),P=0.09](图 7),各研究结果之间统计有轻度异质性(P=0.14,I2=46%),分析中采用固定效应模型。

 
图7 宫颈癌组织临床Ⅱ期组与宫颈癌组织临床Ⅰ期组P-AKT表达比较的Meta分析
3 讨论
近期越来越多的学者关注肿瘤与信号转导途径的关系,PI3K/AKT信号转导通路在恶性肿瘤细胞的生物学特征中扮演重要作用[13],对于肿瘤的发生、进展和治疗耐药至关重要[14],目前,Akt及其信号通路是基础研究和药物研发领域中最热门的激酶和激酶通路之一[15]。AKT是该信号通路最主要的信号分子,活化状态的AKT抑制下游因子FOXO3a及Bim功能活性,导致肿瘤的发生、发展[16]。Calianese等[17]的研究表明PI3K/AKT是卵巢癌治疗的分子靶标,有关实验证实AKT具有抗凋亡作用,主要包括以下两种可能机制:①AKT激活需受大量细胞因子等触发,而使细胞免受凋亡;②活化AKT能抑制促凋亡基因表达而达到抑制细胞凋亡的作用[18],表明AKT是一种有前途的诱导癌症细胞凋亡的靶点[19],还有研究[20]认为,p-AKT表达增多会促进胆囊癌细胞的增殖和转移。因此,研究P-AKT与宫颈癌发生发展的关系可为宫颈癌的靶向治疗和评估预后提供新的思路方向和理论支持。
综合分析9个病例-对照研究的结果,宫颈癌组织中P-AKT蛋白表达明显高于宫颈上皮内瘤变组织和正常宫颈组织,提示P-AKT表达水平升高会增加发生宫颈癌的风险。伴淋巴结转移者的P-AKT表达升高,提示P-AKT表达升高对宫颈癌淋巴结转移有促进作用,这与乔玉环等[5,12]的研究结果一致,而与何婷等[9-10]的研究结论有分歧;此外,由于本研究纳入研究数量较少且报告P-AKT表达在宫颈癌的分化程度及临床分期的表达比较中差异无统计学意义,这与余延晓[10]的研究结果一致,而与曾宪旭等[7]的研究结论有分歧。
本研究存在相对局限性:①该研究结果存在异质性,不同的研究者在不同的条件下进行试验可能对研究结果有影响;②缺乏非传统文献来源的灰色文献,如国内外专题会议内容等;③纳入研究均为国内报道,使其外推受到限制。
综上所述,P-AKT蛋白可能参与宫颈癌的发生、发展并影响其预后,可用于监测宫颈病变进展情况,指导临床治疗和判断预后。
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(收稿日期:2018-03-21 本文编辑:许俊琴)