华法林是目前广泛应用的双香豆素类口服抗凝药，其主要用于预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞、预防心肌梗死后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞），预防心房颤动、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）。因其疗效明确、价格便宜而广泛使用。但是由于华法林的治疗窗窄，剂量个体差异大，剂量受各种因素影响，容易发生出血或血栓。临床上，医生需根据凝血酶原时间国际标准化比值（INR）多次调整华法林剂量。本文就我院1例华法林治疗下肢静脉血栓患者用药调整过程进行分析，以期能合理调整给药剂量达到INR比值（2～3）要求。

患者，男，74岁，于2017年8月12日就诊，体重80 kg，身高 175 cm，体温 36.5℃，脉搏 70次/分，呼吸20次/分，血压120/60 mmHg。既往高血压史、糖尿病史。患者双下肢肿胀、疼痛伴全身瘙痒。查下肢静脉超声示：右下肢股总、股深、股浅静脉及腘静脉管腔通畅，内无回声，探头加压管腔可消失。CDFI示：血流通畅。乏氏动作及挤压小腿后可见反流信号，右侧腘静脉反流持续时间约3.0 m/s，左侧股浅静脉中远段、胫后、腘静脉、右侧胫后静脉内径增宽，管腔透声差，内可见低、等回声充填，CDFI示：其内未见血流信号，左侧股总静脉，左侧股浅静脉上段管腔通畅，内为无回声，探头加压管腔可消失，乏氏动作后可见返流信号，反流持续时间分别为1.7、2.4 s。双小腿肿胀明显，双侧胫静脉未探及。初步诊断：左侧股浅静脉中远段，胫后，腘静脉、右侧胫后静脉血栓形成。入院于介入科先后行下肢静脉滤器植入、经导管溶栓术及静脉球囊扩张术，术后尿激酶 20 0000 U，iv，qd，尿激酶 20 0000 U，bid，ivgtt，低分子量肝素钠 5000 IU，q12 h，ih，4 月 8日～4月16日，4月13日开始口服华法林（3 mg/片），用药剂量及INR值监测结果如表1。患者入院时全身瘙痒，4月14日中医科医生会诊诊断：荨麻疹，开具中药饮片处方：土茯苓 40 g，苦参45 g，蛇床子30 g，地肤子30g，当归 30g，赤芍 15g，白鲜皮 35 g，炒蒺藜 15 g，炒麦芽 25 g，防风 20 g，鸡血藤 40 g，丹参 10 g，煎服七日。患者4月23日左侧腰部出现皮下瘀斑，华法林4 mg，INR值2.30，超声检查下腔静脉未发现异常，调整华法林给药剂量，逐日观察患者出血部位见好转。华法林剂量调整至3 mg，INR值2.12，后患者出院，嘱按时随诊。

表1 华法林剂量及INR值监测表

华法林是临床广泛应用的抗凝药，虽然新型制剂的使用为医生提供了更多选择，但华法林在我国血栓栓塞性疾病防治中的重要临床地位不可或缺，在诸多特殊情况下，华法林仍是一线用药[1]。华法林主要不良反应为出血，出血危险性为1%～5%，常见的出血表现为鼻出血、皮肤黏膜出血、牙龈出血，严重者可导致消化道、泌尿道以及颅脑等重要脏器出血而危及生命，其出血的发生主要依赖于INR是否保持在治疗范围内，当INR从2.0～2.9上升至3.0～4.4时，出血发生率增加1倍；INR值在4.5～6.9时，出血发生率增加4倍；超过7.0时，出血概率增加5倍，且与死亡有高度相关性[2]。INR低于3.0时发生的出血常常与创伤或者胃肠、尿道潜在损伤有关[3]。本例患者治疗过程中华法林用量严格按照INR值变化进行调整，但当华法林4 mg，INR值2.30时发出现皮下瘀斑。询问患者出血部位是否受过创伤，患者否认，超声检查下腔静脉未发现异常。请临床药师参与会诊，建议调整剂量，医师次日将华法林用量调整为3.5 mg测得INR值为1.86，4月25日服用剂量仍为 3.5 mg，INR值2.36,两日测得INR值的差异引起关注。

华法林治疗窗窄、蛋白结合率高、代谢依赖细胞色素P450酶，与多种药物及食物发生相互作用，诸多因素都会导致出血反应。药师梳理了患者的病史及合并用药：患者有高血压和糖尿病史，入院后诊断患荨麻疹。服用华法林同时合用的药物有马来酸依那普利、盐酸二甲双胍、门冬胰岛素30及多种中药饮片。分析华法林与各药物间相互作用：①马来酸依那普利药物相互作用尚不明确。②盐酸二甲双胍可加强抗凝药（如华法林等）的抗凝血作用，可致出血倾向。其作用机制可能是增加华法林与受体亲和力或在受体部位浓度。③门冬胰岛素30没有与华法林相互作用的描述。④分析患者使用的中药饮片，其中当归、鸡血藤、丹参三种药均为活血药。

2.1.1 丹参 增强华法林抗凝作用的机制主要涉及以下3个方面：①丹参中不同成分均可不同程度抑制P450酶的活性，如丹参酮、丹参素可中度抑制人CYP2C9活性，减慢华法林代谢，使华法林抗凝作用增强；②丹参中丹参酮等成分可竞争性抑制华法林与人血浆蛋白结合，使游离华法林增多，增强华法林抗凝作用；③丹参中所含多种成分本身具有抑制血小板聚集、抗纤维蛋白原Ⅲ等活性，与华法林合用增强抗凝作用[4]。

2.1.2 当归 植物化学分析表明，当归中含有许多香豆素衍生物和活性成份，从而产生抗凝和抗心律失常作用[5]。对于当归与华法林的相互作用，包括以下几点。①可能是因为协同作用。②可能是华法林能够把当归从其与血浆蛋白结台中置换出来，从而使当归的血药浓度升高。③过量的当归因含有香豆素类成分从而产生抗凝作用。

2.1.3 鸡血藤 是豆科崖豆藤属的植物，有补血、活血、通络的功效。与华法林相互作用机制尚不明确。

INR值是调整华法林剂量的依据，但患者是否有出血反应并不能完全依赖于INR值，一项探讨口服华法林抗凝治疗期间患者出血相关原因的研究[6]显示：60例服用华法林合并出血的病例中，24例所测INR值在2.0～3.0目标范围内，并且9例患者INR值＜2.0，结论证实华法林抗凝治疗期间发生出血与否并不完全取决于INR值，还决定于自身潜在的疾病及外源性有无抗凝作用的药物或食物的影响等相关原因，因此临床应用华法林时应个体化调整华法林剂量并决定其抗凝强度。

华法林治疗的安全性和有效性主要依赖于 INR是否保持在治疗范围[7]。华法林的合适剂量很难确定，不恰当的剂量导致较高的不良反应发生率，其有效性和安全性在不同个体有很大差异，因此必须密切监测INR，防止过量或剂量不足[8]。

影响华法林药效的因素主要有年龄、身体指标、维生素K的摄入量、疾病状况、药物相互作用、吸烟及基因多态性等，这些因素能够解释华法林剂量差异的40%～60%[9]。本例患者使用华法林期间同时使用降糖药、中药饮片，有吸烟史，皆有可能影响华法林的剂量调整。

当患者华法林用药剂量由4 mg调整至3.5 mg INR值却升高，除去上述影响因素药师考虑可能存在分劈误差。为进一步验证，药师取1片华法林（3 mg/片）手工尽量做到6等分，患者4月26日、4月27日服用量仍为3.5 mg,连续两日监测INR值分别为2.77，2.96。不能否认存在分劈误差。片剂的分劈使用是较为常见的调整剂量的方法[10]。片剂分劈情况在国外十分普遍，如美国、加拿大、德国以及瑞士等国家均对片剂分劈的经济性、准确性等进行过研究[11-17]。在我国，片剂分劈情况也十分普遍，但国内对片剂分劈的相关研究却较少[18-19]。凭经验进行分劈，并且分劈的剂量越小，片剂耗损率越大，准确度更难把握[20-21]。建议药师在实际操作时，如遇到分劈困难的情况，应与临床医师进行沟通，使其对片剂的实际形状、大小有所了解，做到可行并准确地调整用药剂量。同时，建议药品生产企业在研发和生产药品时，可以适当增加药品表面刻痕，方便临床使用[22]。

由于我院未引进相关的基因检测技术，患者的基因影响因素无法做出分析，是整体用药分析的缺憾。

本例患者由于静脉血栓入院，术后采用华法林维持治疗，华法林用药剂量的调整依据INR值的变化。华法林的治疗窗窄，个体差异大，影响因素较多，不良反应多发，因此在治疗过程中剂量调整成为难点。从用药方案的制定到调配方法的选择，药师的作用不容忽视。

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