中枢性性早熟女童治疗过程中维生素D浓度的变化及意义
陈华琴1 邓肖君1 伍金华2
1.广东省江门市中心医院（中山大学附属江门医院）儿科，广东江门 529030；2.广东省江门市中心医院（中山大学附属江门医院）检验科，广东江门 529030
[摘要]目的 观察中枢性性早熟（CPP）女童在使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗前后维生素D浓度的变化及其意义。方法 选取2014年1月～2017年9月我院收治的CPP女童49例为研究组，另选同期健康体检的49例正常女童作为对照组。分别检测两组维生素D水平，并根据维生素D水平将研究组分为研究Ⅰ组（Vit D正常）与研究Ⅱ组（Vit D缺乏）。观察比较研究组两组在使用GnRHa治疗前后维生素D浓度的变化，并分析其临床意义。结果 研究组患儿的维生素D水平明显低于对照组，其中研究Ⅱ组的维生素D水平又明显低于研究Ⅰ组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗6个月后，研究Ⅰ、Ⅱ组的维生素D水平均有所下降，且研究Ⅱ组治疗后的维生素D水平明显低于研究Ⅰ组，差异有统计学意义（P<0.05）。研究Ⅰ组女童GnRHa治疗后的乳房发育停止或消退比例明显高于研究Ⅱ组，差异有统计学意义 （P<0.05）。结论CPP患儿的维生素D水平普遍偏低，且应用GnRHa治疗过程中会使维生素D水平降低，而维生素D水平对临床GnRHa治疗乳房发育消退的效果存在一定的影响，因此补充充足的维生素D是非常必要的。
[关键词]中枢性性早熟；维生素D；雌二醇；临床意义
[中图分类号]R725.8
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721（2018）7（b）-0107-03
[作者简介]陈华琴，硕士，研究方向：儿童内分泌及遗传代谢性疾病
Changes and significance of vitamin D in the treatment of girls with central precocious puberty
CHEN Hua-qin1DENG Xiao-jun1WU Jin-hua2
1.Department of Paediatrics,Central Hospital of Jiangmen City (Jiangmen Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University),Guangdong Province,Jiangmen 529030,China;2.Department of Laboratory,Central Hospital of Jiangmen City(Jiangmen Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University),Guangdong Province,Jiangmen 529030,China
1.Department of Paediatrics,Central Hospital of Jiangmen City (Jiangmen Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University),Guangdong Province,Jiangmen 529030,China;2.Department of Laboratory,Central Hospital of Jiangmen City(Jiangmen Hospital Affiliated to Sun Yat-sen University),Guangdong Province,Jiangmen 529030,China
[Abstract]Objective To observe the changes and significance of vitamin D concentration in girls with central precocious puberty （CPP）before and after treatment with gonadotropin releasing hormone analogue.Methods From January 2014 to September 2017,49 girls with CPP were selected as study group.And another 49 healthy girls were selected as control group.The vitamin D levels in two groups were measured,and the study group was divided into two groups according to the vitamin D level：study group Ⅰnormal Vit D and study group Ⅱ with Vit D deficiency.The changes of vitamin D concentration in two groups before and after treatment with GnRHa analogue were observed and compared.And the clinical significance was analyzed.Results The level of vitamin D in the study group was significantly lower than that in the control group,and the vitamin D level in the study groupⅡwas significantly lower than that in the study groupⅠ (P<0.05).After 6 months of treatment,the levels of vitamin D in study groupⅠand groupⅡwere all decreased,and the level of vitamin D in groupⅡ was significantly lower than that in groupⅠ,the differences were statistically significant(P<0.05).The rate of breast development stopped or subsided after GnRHa treatment in the study groupⅠ was significantly higher than that in the study group Ⅱ (P＜0.05）.Conclusion Vitamin D level is generally low in children with CPP,and vitamin D level will decrease in the course of treatment with GnRHa analogue,and vitamin D level has a certain influence on the effect of clinical GnRHa in the treatment of breast development regression.Therefore,adequate vitamin D supplementation is very necessary.
[Key words]Central precocious puberty;Vitamin D;Estradiol;Clinical significance
中枢性性早熟（CPP）是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病[1]。CPP是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现[2]。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。为了改善早熟给患儿造成的成年期身高受损；防止早熟和早初潮带来的心理问题目前最推荐的治疗药物是GnRHa如曲普瑞林[3-4]。自1981年，GnRHa开始用于治疗CPP以来，很多研究证实GnRHa很少有长期的潜在的副作用，被认为是安全有效的，很少见到GnRHa治疗引起维生素D浓度降低的报道[5]。而近年来国外有研究发现维生素D与机体骨代谢、生殖功能以及女童的月经初潮年龄间存在一定的关系[6]。本研究旨在观察CPP女童在使用GnRHa类似物治疗前后维生素D浓度的变化及意义，为临床治疗提供参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2014年1月～2017年9月我院收治的CPP女童49例为研究组，符合CPP的诊断标准[7]，且BMI在正常范围内，并排除合并心、肺、肾等重要脏器器质性病变及恶性肿瘤患者。并根据研究组女童初次就诊时的维生素D水平将其分为研究Ⅰ组（vitD正常，≥20 ng/ml）与研究Ⅱ组（vitD 缺乏，＜20 ng/ml）。另选取同期健康体检的49例正常女童作为对照组。对照组年龄 5.1～8.3 岁，平均（6.60±0.79）岁。研究组年龄 5.0～8.1 岁，平均（6.55±0.76）岁；其中Ⅰ组年龄 5.0～8.2 岁，平均（6.57±0.74）岁；Ⅱ组年龄 5.1～8.0 岁，平均（6.54±0.78）岁。各组女童的年龄比较，差异统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会通过，所有患儿家长均知情同意。
1.2 方法
研究组选用长效曲普瑞林注射液（博福-益普生（天津）制药有限公司，H20090274）进行治疗，前3次为剂量全针肌内注射，28～35 d注射1次。治疗3个月后重复GnRH激发试验，若黄体生成素（LH）峰值降至青春前水平，则将剂量调整为 80～100 μg/kg，方法同前，共治疗6个月。采用ELASE酶联免疫法分别测定比较两组女童的血清维生素D水平，并分析研究Ⅰ、Ⅱ组女童的血清维生素D水平治疗前后的变化情况。治疗期间观察比较研究Ⅰ、Ⅱ组女童的身高生长速度、骨龄生长速率以及乳房发育等方面的治疗情况。
1.3 统计学方法
采用SPSS 23.0软件对研究所得数据进行分析统计，计量资料以均数±标准差（.jpg "pagenumber_ebook=114,pagenumber_book=108")
±s）表示，采用 t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
±s）表示，采用 t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2 结果
2.1 各组女童的维生素D水平的比较
研究组初诊的维生素D水平明显低于对照组，其中研究组Ⅱ组的维生素D水平又明显低于研究组Ⅰ组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1 各组女童维生素D水平的比较（ng/ml，.jpg "pagenumber_ebook=114,pagenumber_book=108")
±s）
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与对照组比较，*P＜0.05；与研究Ⅰ组比较，#P＜0.05
2 .2研究组治疗前后的维生素D水平变化的比较
治疗半年后，研究Ⅰ、Ⅱ组的维生素D水平较治疗前均有所下降，且研究Ⅱ组治疗后的维生素D水平明显低于研究Ⅰ组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表2 研究组患儿治疗前后的维生素D水平变化（ng/ml，.jpg "pagenumber_ebook=114,pagenumber_book=108")
±s）
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与本组治疗前比较，*P＜0.05；与研究Ⅰ组比较，#P＜0.05
2.3 两组维生素D水平与GnRHa治疗效果关系的比较
研究Ⅰ组女童GnRHa治疗后的乳房发育停止或消退比例明显高于研究Ⅱ组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。
表3 两组维生素D水平与GnRHa治疗效果关系的比较[n（%）]
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与研究Ⅰ组比较，*P＜0.05
3 讨论
随着现代生活水平的不断提高，CPP的发病率逐渐增加，且患儿的发病年龄也有提前的趋势[8]。另外统计数据显示女童CPP的发病率要远高于男童[9]。研究发现CPP的发生与下丘脑-垂体-性腺轴的过早激活有关，但具体机制还尚未明确。临床对CPP女童往往采用GnRHa进行治疗[10]。曲普瑞林是常用的GnRHa药物，能阻断受体负反馈机制的激活通路，黄体生成素合成分泌受阻从而抑制机体性腺分泌活动[11]。不少临床研究证实GnRHa治疗的副作用少，除了会导致高泌乳素血症，对其他垂体激素并没有明显影响，但关于GnRHa治疗对维生素D浓度影响的报道较少[12]。维生素D与机体的骨代谢、钙磷代谢密切相关，对小儿的生长发育有一定影响，而近年来有研究发现，维生素D还能调控生殖功能，其受体在ApaⅠ位点的基因位点多样性与女性月经初潮年龄存在密切关系[13]。
本研究结果提示，研究组CPP女童的维生素D水平要明显低于对照组，提示CPP女童的维生素D水平普遍偏低。唐家彦等[14]在研究中将CPP女童分为维生素D正常组和缺乏组，经检测分析发现维生素D缺乏组CPP女童的雌二醇（estradiol，E2）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平偏高，且女童的乳房发育年龄比维生素D正常组明显偏大，因此推测维生素D缺乏可能通过提高E2和LH水平而影响CPP女童的乳房发育年龄。本研究经过GnRHa治疗后，研究组的维生素D水平较治疗前明显降低，提示GnRHa治疗会使维生素D水平发生下降。而维生素D水平正常的研究Ⅰ组女童经GnRHa治疗后的乳房发育停止或消退比例明显高于研究Ⅱ组，骨龄减速和生长速度减慢或恢复正常的比例也略高，但差异无统计学意义。提示维生素D水平对GnRHa治疗的效果存在一定的影响，与薛峥峰等[15]实验结果一致。因此在行GnRHa治疗时，有必要定期监测维生素D水平，在发现维生素D缺乏的情况下给予充足维生素D支持治疗就显得非常必要。由于本研究样本量较少，而也未对维生素D水平具体影响机制进行分析，因此还需进一步深入研究。另外GnRHa治疗时需补充维生素D的具体水平和补充剂量也是一个值得深究的问题。
综上所述，CPP患儿的维生素D水平普遍偏低，且应用GnRHa治疗过程中会使维生素D水平降低，而维生素D水平对临床GnRHa治疗乳房发育消退的效果存在一定的影响，因此补充充足的维生素D是非常必要的。
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（收稿日期：2018-04-25 本文编辑：崔建中）