Article Info

[Abstract]Objective To observe the clinical efficacy of application of combination of Teriparatide and transforaminal lumbar interbody fusion (TLIF)in the treatment of lumbar spondylolisthesis accompanied with osteoporosis.Methods Altogether 62 cases of lumbar spondylolisthesis patients accompanied with osteoporosis who were treated in our hospital from January 2012 to December 2015 were selected as the subjects of this research and divided into the Teriparatide group(31 cases)and the control group(31 cases)according to the random method.All the recruited patients were treated with TLIF.Since the post-operative first day,The Teriparatide group was administered with subcutaneous injection of Teriparatide injection at the dose of 20 μg once a day for 6 months and oral medication of Caltrate D3tablets at the dose of 600 mg once a day.The control group only took orally 600 mg of Caltrate D3tablets once a day.During 1-year follow-up,all the patients were reexamined at post-operative 3,6,9 and 12 months.The Oswestry disability index(ODI)function score and imaging evaluation were compared between the two groups,the lumbar bone mineral density(BMD)and biomarker of bone metabolism such as β Cross Laps and N-MID Osteocalcin were determined.Results The postoperative ODI function scores of the two groups were lower than those before operation,with statistically significant difference (P＜0.05).At post-operative 3,6,9 and 12 months,the ODI score of the Teriparatide group was lower than that of the control group (P＜0.05).The incidences of pedicle screw loosening,interbody fusion cage sinking and new vertebral compression fractures of the Teriparatide group were lower than those of the control group,with statistically significant difference(P＜0.05).At post-operative 12 months,the fusion rate of the Teriparatide group was 96.67%,which was higher than that of the control group (89.66%),with statistically significant difference (P＜0.05).The fusion time of the Teriparatide group was(3.9±0.7)months,which was lower than that of the control group[(4.7±1.3)months],with statistically significant difference(P＜0.05).There was no significant difference in the BMD(L1-4)of the Teriparatide group between post-operative 3 months and before the operation (P＞0.05).At post-operative 6,9 and 12 months,the BMD (L1-4)of the Teriparatide group was higher than that before the operation and that of the control group,with statistically significant difference(P＜0.05).The BMD(L1-4)of the control group at each time point had no statistically significant difference(P＞0.05)compared with that before the operation.At each post-operative reexamination time point,the levels of serum β Cross Laps and N-MID Osteocalcin of the Teriparatide group were lower than those before the operation,with statistically significant difference(P＜0.05).The control group had no statistically significant difference in the levels of serum β Cross Laps and N-MID Osteocalcin(P＞0.05).Conclusion It is effective to treat lumbar spondylolisthesis associated with osteoporosis with application of combination of TLIF and Teriparatide.Teriparatide can effectively improve the lumbar spine bone mineral density,promote bone graft fusion and reduce the incidence of internal fixation displacement and vertebral compression fractures.

经椎间孔椎体间融合术（transforamina1 lumbar interbody fusion，TLIF）是目前治疗腰椎滑脱症的常用术式[1-4]，而老年腰椎滑脱患者常伴有不同程度的骨质疏松[5]，容易发生椎弓根螺钉切割椎体、松动拔出及椎间融合器下沉等[6]，导致手术失败，严重影响疗效。甲状旁腺激素（parethyroid，PTH）是抗骨质疏松治疗的常用药物，其代表药物为特立帕肽（Teriparatide）[7]。既往研究显示，特立帕肽能够促进骨质疏松症患者的骨折愈合[8]。本研究旨在观察腰椎滑脱合并骨质疏松患者行经椎间孔椎体间融合术后应用特立帕肽抗骨质疏松治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2015年12月我院脊柱中心收治并确诊的62例老年退变性腰椎滑脱伴骨质疏松症患者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有入组患者均知情并签署同意书。纳入标准：①年龄≥60岁；②单个椎体且Ⅱ度以内滑脱；③原发性骨质疏松症；④预计能定期参加随访。排除标准：①多个椎体滑脱或Ⅲ度及以上滑脱；②既往曾经正规抗骨质疏松药物治疗；③合并肿瘤、感染、新鲜椎体压缩性骨折、严重创伤等；④因肾上腺、甲状腺、甲状旁腺等疾病继发的骨质疏松症；⑤合并严重心、肺、肾等疾病，无法耐受手术治疗的患者。椎体滑脱程度参照Meyerding分度，即将下位椎体上缘分为4等份，并根据滑脱的程度不同分为以下四度。Ⅰ度：指椎体向前滑动不超过椎体中部矢状径的1/4；Ⅱ度：超过1/4，但不超过2/4；Ⅲ度：超过 2/4，但不超过3/4；Ⅳ度：超过椎体矢状径的3/4。将入选病例按照随机原则分为特立帕肽组（31例）及对照组（31例）。特立帕肽组中，男14 例，女 17 例；年龄（72.1±5.6）岁；L3滑脱 7 例，L4滑脱15例，L5滑脱9例；Ⅰ度滑脱17例，Ⅱ度滑脱14例；骨密度为 0.635±0.047；ODI评分为（28.3±2.1）分。对照组中，男 16 例，女 15 例；年龄（71.4±6.3）岁；L3滑脱5例，L4滑脱14例，L5滑脱12例；Ⅰ度滑脱18例，Ⅱ度滑脱 13 例；骨密度为 0.672±0.063；ODI评分为（27.6±1.6）分。两组的年龄、性别比例、椎体滑脱程度、骨密度值、ODI评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术方法所有患者术前均采用ODI评分表行功能评分，并积极治疗内科基础疾病，包括调整血糖、血压，维持心、肺功能及内环境稳定，改善营养状况。完善术前准备后，在气管插管全身麻醉下行手术。本研究入选患者的手术操作均由同一组医师完成，均采用TLIF，具体手术方式为：患者取俯卧位，C形臂X线机透视确定病变节段，取后正中直切口，剥离双侧椎旁肌，显露双侧关节突关节及椎板。双侧人字嵴顶点穿刺置入定位针，透视确定位置满意后置入合适椎弓根螺钉。咬除患侧下关节突及部分上关节突、椎板，扩大神经根管，切除部分黄韧带，稍向内牵拉保护神经根及硬膜囊，切开纤维环后外方，咬除髓核，刮除上下椎体终板软骨，冲洗椎间隙。置入预弯弧度的纵向连接钛棒并适当撑开椎间隙，临时锁定尾帽。将减压所得的自体骨去皮质后咬成颗粒状植入椎间对侧及椎体前1/3，置入合适并填充好碎骨的椎间融合器。C形臂X线机透视确定椎间融合器位置满意。适当纵向加压以恢复生理性前凸后锁紧钉尾帽，再次透视内固定位置及椎体复位满意。将对侧小关节突关节面及椎板去皮质化，自体骨条植骨。若双侧病变则行双侧减压。探查神经无牵拉及挤压后冲洗伤口，放置负压引流管，逐层缝合切口。

1.2.2 术后处理两组患者术后常规预防应用抗生素24 h，甘露醇脱水减轻神经根水肿，甲钴铵促进神经功能恢复。特立帕肽组术后第1天起予以特立帕肽注射液（复泰奥，Eli Lilly Nederland B.V.，批号：S20150 025）20 μg/次，皮下注射，1 次/d，疗程 6 个月。同时两组均于术后第1天开始口服钙尔奇D3片600 mg，1次/d，疗程12个月。术后3～5 d复查腰椎正侧位片，记录腰椎滑脱复位情况及内固定位置，与日后随访时比较。术后1周开始佩戴腰围下床活动，腰围保护时间3个月，术后半年内避免弯腰负重及旋转。

1.3 观察指标

分别于术后3、6、9、12个月时复查，观察指标包括：①监测药物不良反应及并发症。②记录Oswestry功能障碍指数问卷表（the Oswestry disability index，ODI）功能评分，评价临床疗效。ODI由10个问题组成，包括疼痛的强度、生活自理、提物、步行、坐位、站立、干扰睡眠、性生活、社会生活、旅游等10个方面的情况，每个问题6个选项，每个问题的最高得分为5分，选择第一个选项得分为0分，依次选择最后一个选项得分为5分，假如有10个问题都做了问答，记分方法是实际得分/50（最高可能得分）×100%，假如有一个问题没有回答，则记分方法是实际得分/45（最高可能得分）×100%。评分越高表明功能障碍越严重）。③复查腰椎正侧位或动力位X线片，6、12个月时行腰椎CT检查，观察椎弓根钉松动（以螺钉周围出现透亮区定义为松动）移位及断裂、椎间融合器下沉移位、椎间植骨融合等情况（采用Lee等[9]提出的标准判断植骨融合），记录脊柱骨质疏松性骨折的发生情况。④采用双能 X 线吸收法（DXA）测定腰椎（L1～4）骨密度值以评估骨质疏松程度。⑤采用全自动免疫发光分析仪应用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定骨标志物评价抗骨质疏松疗效，包括骨吸收标志物Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（βCross Laps）及骨转换标志物骨钙素（N-MID Osteocalcin）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（

±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般治疗情况

62例患者均顺利完成手术，围术期未出现严重并发症及死亡。总计有59例患者完成随访，其中特立帕肽组30例，对照组29例，3例患者术后失随访。

2.2 两组药物不良反应及并发症监测结果分析

特立帕肽组30例患者中出现短暂性血钙增高3例，关节酸痛4例，经对症治疗后大部分患者症状在2～3 d内缓解。随访期间未发现严重肝肾功能损害、过敏等并发症发生。对照组29例患者在随访期间未见明显药物不良反应及并发症。

2.3 两组术前术后ODI评分的比较

术后两组患者腰腿痛症状均缓解，脊柱及下肢功能恢复良好，各时间点ODI评分术前均高于术后，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后 3、6、9、12 个月时，特立帕肽组的ODI评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组术前术后ODI评分的比较（分，

±s）

2.4 两组影像学评价结果的比较

在随访中，两组患者均出现了椎弓根螺钉松动、椎间融合器下沉及新发椎体压缩性骨折，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均未出现螺钉拔出、断裂、椎间融合器前后移位，滑脱复位未见明显丢失。至末次随访时，特立帕肽组的融合率（96.67%）高于对照组（89.66%），差异有统计学意义（P＜0.05）。特立帕肽组的融合时间[（3.9±0.7）个月]低于对照组[（4.7±1.3）个月]，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组影像学评价指标的比较[n（%）]

2.5 两组骨密度及骨标志物测定结果的比较

两组患者术前的骨密度（L1～4）及血清 βCross Laps、N-MID Osteocalcin水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后 3、6、9、12 个月时，特立帕肽组的血清βCross Laps、N-MID Osteocalcin水平均低于术前及对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组各时间点的血清βCross Laps、N-MID Osteocalcin水平无显著变化，与术前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后3个月时，特立帕肽组的骨密度（L1～4）轻度增高，与术前、对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后 6、9、12个月时，实验组的骨密度（Ll～4）高于术前及对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组各时间点的骨密度（L1～4）轻度降低，与术前比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组各时间点骨密度及骨标志物测定结果的比较（

±s）

与同组术前比较，*P＜0.05；与对照组术后同时间段比较，#P＜0.05

3 讨论

随着老年人提高生活质量、维持自身活动性诉求的增加，接受腰椎融合术治疗腰椎滑脱的老年患者逐年增加。在融合术中，使用内固定可以矫正畸形，提高融合率并允许患者早期活动，然而老年腰椎滑脱患者常合并骨质疏松症。骨质疏松患者的全身骨骼特点是骨量减少、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折。据统计，＞60岁接受腰椎融合术的患者中，患有骨质疏松症的男性占36.5%，而女性则高达61.3%[10]。

成功的腰椎融合需要良好的植骨床、充足的植骨量、严格的固定措施和充足的固定时间，其中骨的强度是影响植骨融合和内固定成败的关键要素之一[11]，而骨的强度和完整性取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸收及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。骨质疏松时，由于骨吸收增强、骨转换活跃以及骨的负重建，使骨的密度和强度明显降低、骨脆性增加，容易导致内固定失败、植骨延迟融合或不融合、假关节形成等，使手术失败，因此，针对老年腰椎滑脱合并骨质疏松的患者，选择合适的手术方式行减压固定植骨融合的同时，进行正规的抗骨质疏松治疗是有必要的。

在抗骨质疏松症的治疗药物中，大部分是骨吸收抑制剂，通过减少破骨细胞的形成或降低其活性来抑制骨的吸收，防止骨量过多丢失[12-13]；而甲状旁腺激素——特立帕肽，是通过活化成骨细胞表面受体，促进骨合成代谢因子生成，增强成骨细胞活性，增加松质骨合成，从而增加骨密度及骨量，有效降低发生骨折的风险[14]，现临床用于治疗各种类型的骨质疏松[15]。在本研究中，特立帕肽组腰椎融合术后使用6个月特立帕肽，腰椎骨密度明显增加，其临近椎体的新发压缩性骨折、螺钉松动及椎间融合器下沉的发生率均较对照组显著下降（P＜0.05），从而进一步优化ODI评分，改善患者的活动功能及生活质量。同时，本研究结果也显示，抗骨质疏松治疗后骨代谢标志物（βCross Laps、N-MID Osteocalcin）的变化早于骨密度改变，通过检测其水平有助于判断骨转换率，可早期监测骨形成及骨吸收情况，进而评估病情及评价疗效，这为制订个体化治疗方案提供有力依据。

理想的抗骨质疏松药物应既可以提高全身骨质量，又不会干扰局部脊柱融合，甚至促进脊柱融合并提高内固定的把持力[16]。本研究结果中，特立帕肽组与对照组术后12个月时的融合率分别为96.67%和89.66%，差异有统计学意义；特立帕肽组植骨融合时间较对照组缩短，差异亦有统计学意义，对照既往的临床研究结果[17-18]，腰椎术后予以特立帕肽抗骨质疏松对椎体间植骨融合有促进作用。

通过本次研究，笔者认为针对老年腰椎滑脱合并骨质疏松症患者，在行经椎间孔椎体间融合术后应用特立帕肽可有效提高腰椎骨密度，同时促进植骨融合，明显降低椎弓根钉及椎间融合器松动、移位及椎体压缩性骨折的发生率，具有积极的辅助治疗作用。

[参考文献]

[1]Okuyama K，Kido T，Unoki EC.TLIF with a titanium cage and excised facet joint bone for degenerative spondylo1isthesis：in augmentation with a pedicle screw[J].J Spinal Disord Tech，2011，20（1）：53-59.

[2]陈润江.后路腰椎椎体间融合术与经椎间孔入路腰椎椎体间融合术治疗腰椎滑脱的效果比较[J].中国当代医药，2017，24（9）：53-55.

[3]钟鸣亮，陈勤，钟红发，等.微创经椎间孔腰椎椎体间融合术对腰椎矢状面影响的早期影像学研究[J].中国当代医药，2017，24（34）：71-73.

[4]黄海翔，陈永雄，伍绍成，等.MIS-TLIF与PLIF治疗腰椎滑脱症的初期临床疗效比较研究[J].中国医药科学，2017，7（23）：247-249.

[5]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南（2011年）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病分会杂志，2011，4（1）：2-17.

[6]Cakir E，Eyuboglu EE，Yazar U，et al.May “Dubel” be a so1ution for pullout problem of the pedicle screws at osteoporotic spine[J].Turk Neurosurg，2014，24（5）：726-730.

[7]Johnson B.Review：teriparatide reduces fractures in postmenopausal women with osteoporosis[J].Ann Int Med，2012，457（6）：103-106.

[8]Ohtori S，Inoue G，Orita S，et al.Teriparatide accelerates lumbar posterolateral fusion in women with postmenopausal osteoporosis：prospective study[J].Spine，2012，37（5）：1464-1468.

[9]Lee CK，Vessa P，Lee JK.Chronic disabling low back pain syndrome caused by internal disc derangements：the results of disc excision and posterior lumbar interbody fusion[J].Spine，2013，20（3）：356-361.

[10]Chin DK，Park JY，Yoon YS，et al.Prevalence of osteoporosis in patients requiring spine surgery：incidence and significance of osteoporosis in spine disease[J].Osteoporos Int，2011，18（6）：1219-1224.

[11]Watkins R，Hanna R.Non-union rate with stand-alone lateral lumbar inter-body fusion[J].Medicine（Baltimore），2014，93（29）：275-278.

[12]Levine JP.Zoledronic acid reduces osteoporotic fractures and ensures medication compliance for 1 year[J].Postgrad Med，2010，122（3）：248-250.

[13]Delmas PD，Munoz F，Black DM，et al.Effect of yearly zoledronic acid 5 mg on bone turnover marker sand relation of PINP with fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis[J].J Bone Miner Res，2012，24（9）：1544-1551.

[14]Lehman RA，Dmitriev AE，Cardoso MJ，et al.Effect of teriparatide and calcitonin on intertransverse process fusion in a rabbit medal[J].Spine，2010，35（3）：146-152.

[15]Michalska D，Luchavova M，Zikan V，et al.Effects of morning vs.evening teriparatide injection on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis[J].Osteoporos Int，2012，23（12）：2885-2891.

[16]Inoue G，Ueno M ，Nakazawa T，et al.Teriparatide increases the insertional torque of pedicle screws during fusion surgery in patients with postmenopausal osteo-porosis[J].J Neurosurg Spine，2014，21（3）：425-431.

[17]Yamamoto T，Tsujimoto M，Hamaya E，et al.Assessing the effect of baseline status of serum bone turnover markers and vitamin D levels on efficacy of teriparatide 20 μg/day administered subcutaneously in Japanese patients with osteoporosis[J].J Bone and Miner Metab，2012，12（8）：1-7.

[18]Moore A，Blake GM，Taylor K，et al.Changes observed in radionuclide bone scans during and after teriparatide treatment for osteoporosis[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2012，39（2）：326-336.