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[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effect of Entecavir combined with Fuzheng Huayu Tablets in the treatment of decompensated hepatitis B patients.MethodsThe clinical data of 78 patients with decompensated hepatitis B from June 2015 to May 2016 in our hospital were retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups(n=39)by random number table method.The patients in the control group were treated with Entecavir Dispersible Tablets.The patients in the treatment group were treated with Fuzheng Huayu Tablets on the basis of the control group.Both groups were treated for 1 year and were followed up for 3 months.The liver function indexes and serum liver fibrosis indexes were measured before and after treatment in both groups.The diameter of main portal vein and the spleen thickness before and after treatment were observed with abdominal ultrasonography.FibroScan was used to measure and record the liver cirrhosis(Stiffne value)before and after treatment.The negative rate of HBeAg and HBV DNA in both groups were calculated.The Child-Pugh scores and adverse reactions were compared between the two groups after treatment.ResultsThe indexes of ALT,AST,TBil,ALB and other indexes of serum liver fibrosis of HA,LN,PCⅢandⅣ-C in two groups after 1 year of treatment and 3 months of follow-up were significantly lower than those in the control group(P<0.05).After treatment,the above indexes in the treatment group were significantly better than those in the control group(P<0.05).The other two groups were significantly better than the treatment group before significantly reduced after treatment,the treatment group improved significantly better than the control group(P<0.05).The negative conversion rate of HBV DNA after treatment in treatment group was 89.74%,66.67%in control group,and Child-Pugh score was significantly lower than that in control group,the differences were statistically significant(P<0.05).But there was no statistical difference in the negative conversion rate of HBeAg between the two groups(P＞0.05).During the treament and after treatment of two groups,no serious adverse reactions occurred.ConclusionEntecavir combined with Fuzhenghuayu can significantly improve liver function in patients with decompensated hepatitis B and effectively inhibit or even reverse the progress of liver fibrosis.Compared with Entecavir alone,the clinical efficacy is better and the prognosis is more stable,which is worthy of clinical application.

乙型肝炎在我国属于常见的乙类传染病之一，患者的肝脏由乙型肝炎病毒侵袭而受到长期、反复的损伤，最终导致出现变性坏死，逐渐发展成为肝硬化甚至肝癌[1]。乙肝肝硬化代偿期无明显症状，缺乏特异性，但肝脏组织学已经存在明显病理变化，早期治疗尤为关键。恩替卡韦作为目前临床一线的抗乙肝病毒药，其疗效和安全性都获得了医生和患者的肯定，但该药物对肝脏自身的炎症以及肝纤维化却无法起到直接效果[2]，为此本研究开展恩替卡韦联合扶正化瘀治疗乙肝肝硬化代偿期的临床疗效及对患者肝纤维化、肝功能的影响的临床观察，现报道如下。

1　资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析我院2015年6月～2016年5月收治的78例乙肝肝硬化代偿期患者的临床资料，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各39例。治疗组男 26 例，女 13 例；年龄 25～78 岁，平均（45.83±9.21）岁；病程 2～12 年，平均（7.31±2.08）年。对照组男 24例，女 15 例；年龄 25～75 岁，平均（44.65±9.33）岁；病程 2～13年，平均（7.0±2.3）年。两组的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审批，患者均签署知情同意书。纳入标准：①有肝炎临床表现，不同程度地存在乏力、消瘦、腹胀、尿少、齿龈出血、皮肤色素沉着、下肢水肿、脾大等症状；②HBV DNA阳性，血清ALT正常或波动于正常上限2倍；③符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[3]、《肝纤维变化中西医结合治疗指南（2006年）》中相关诊断标准[4]，均经实验室检查（肝功能、血生化等）及影像学检查诊断确诊；④入选前1年内未接受过免疫调节剂及其他抗病毒或抗纤维化药物治疗。排除标准：①慢性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝棘球蚴病、原发性肝癌、自身免疫性肝病、重叠其他病毒性肝炎或自身免疫性疾病患者；②心脑血管、神经系统病症患者；③拒绝接受本研究药物治疗患者、治疗依从性差或不能按期服用药物者。

1.2　治疗方法

两组确诊后均给予营养支持，同时给予保肝降酶、抗感染、退黄疸等常规治疗。对照组在此基础上给予0.5 mg恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字C14202011369，规格：0.5 mg/片）口服治疗，1次/d，为了保证药物更好吸收，原则上服用时间为饭前或饭后2 h。治疗组则在对照组的基础上饭后口服扶正化瘀片（上海黄海制药有限公司，批准文号：国药准字 Z20050546，规格：0.4 g/片），4片/次，3次/d治疗。两组均连续服药治疗1年，停药后随访3个月。

1.3　观察指标

①肝功能指标、肝纤维化指标变化：采用贝克曼AU680自动生化分析仪测定患者治疗前后的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBil）、清蛋白（ALB）、凝血酶原活动度（Pta）等肝功能指标，采用DxI800全自动化学发光仪检测患者的透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）等血清肝纤维化指标。②肝脾影像学及肝硬度变化：行腹部彩超观察患者治疗前后的门静脉主干直径、脾脏厚度变化，行FibroScan测定并记录患者治疗前后的肝硬度值（Stiffne值）；③HBeAg及HBV DNA变化：采用ELISA法、PCR法检测两组治疗后的血清HBV标志物、HBV DNA定量，实验所用试剂均由中山大学达安基因股份有限公司提供，统计两组治疗后HBeAg转阴率及HBV DNA转阴率；④观察两组治疗期间及治疗后不良反应发生情况。⑤比较两组Child-Pugh评分，根据乙肝肝硬化肝脏储备功能进行量化评估，分数越低，表示肝功能损害程度越低。

1.4　统计学方法

采用统计学软件SPSS 21.0分析数据，计量资料以均数±标准差（

±s）表示，采用 t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组治疗前后肝功能指标的比较

除对照组ALB外，两组治疗后1年及随访3个月的 ALT、AST、TBil、ALB指标均较治疗前明显改善，治疗后治疗组的ALT、AST、TBil指标均明显优于同期对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2　两组治疗前后血清肝纤维化指标比较

两组治疗后1年及随访3个月的HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C等血清肝纤维化指标均较治疗前明显改善，且治疗后治疗组各指标均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3　两组治疗前后肝脾影像学变化及Stiffne值的比较

两组治疗后的门静脉主干直径、脾厚度、Stiffne值均较治疗前明显缩小，治疗后治疗组改善程度明显好于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4　两组治疗后HBeAg转阴率、HBV DNA转阴率及Child-Pugh评分的比较

治疗组治疗后HBV DNA阴转率为89.74%，明显高于对照组（66.67%），Child-Pugh评分较对照组明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后的HBeAg转阴率差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表1　两组治疗前后肝功能指标的比较（

±s）

pagenumber_ebook=160,pagenumber_book=154

与同组治疗前比较，△P<0.05；与对照组同期比较，▲P<0.05

表2　两组治疗前后血清肝纤维化指标的比较（

±s）

与同组治疗前比较，☆P＜0.05；与对照组同期比较，★P＜0.05

表3　两组治疗前后肝脾影像学变化及Stiffne值的比较（

±s）

表4　两组治疗后HBeAg阴转率、HBV DNA转阴率及Child-Pugh评分的比较

2.5　两组不良反应情况的比较

两组治疗后的血常规、肾功能指标较治疗前均未有明显改变，治疗期间未有1例低钠、低钾电解质紊乱情况发生，亦未发生其他严重不良反应情况。

3　讨论

乙型肝炎难以彻底治愈，很多患者肝脏长期受到乙型肝炎病毒的侵害，容易发生较为明显的免疫复合反应，或者肝脏细胞在修复时反复纤维化及再生结节的广泛出现可能导致肝脏的正常小叶结构被破坏，并发展成为肝硬化，严重影响患者的身体健康及生活质量，如不给予及时对症治疗，则有较大概率发展成为肝癌，导致较高的死亡率[5-8]。恩替卡韦作为目前临床首选的抗乙肝病毒药物，能有效阻止乙肝病毒DNA的多聚酶的启动，阻碍乙肝病毒DNA的正链合成。同时，该药还阻止乙肝病毒前基因组的mRNA逆转录负链形成，达到抑制乙肝病毒复制及有效减轻肝细胞炎症损伤程度的效果[9-11]。本研究结果显示，单纯使用恩替卡韦的对照组虽然在治疗后1年以及随访3个月时各项肝功能指标均不及治疗组，但是却较治疗前有明显改善（除ALB外），这提示恩替卡韦作为一线药物的价值所在。而单纯使用恩替卡韦的对照组无论是在肝功能指标以及血清肝纤维化指标上，都明显不及恩替卡韦联合扶正化瘀的治疗组，尤其是反应肝纤维化的指标，更凸显了恩替卡韦自身药理的短板所在，即无法对抗肝脏纤维化的事实[12]，这与陈红艳等[13]的研究结果相近，提示对乙肝患者，尤其是处于乙肝肝硬化代偿期的患者，除了要有效对抗乙肝病毒对肝脏的损伤外，还要尽量减轻肝纤维化的发展趋势，而有效确保治疗效果。

研究中将治疗组在对照组基础上给予扶正化瘀片治疗，该药物属于治疗乙型肝炎肝纤维化的中成药，其所含有的中药成分不仅能有效阻止细胞因子TGF-β1的表达及肝脏星状细胞的活化与增殖，而且还能有效降低肝脏星状细胞产生和分泌胶原，同时还能通过阻止肝窦毛细血管化以及增强肝脏内间质胶原酶的活性等途径有效对抗肝脏纤维化的发生与发展[14]。研究中，治疗组联合使用扶正化瘀片，患者肝功能及肝纤维化指标都明显得到了提升，王贺等[15]在研究中也通过相应的指标观察得出与本研究相同的结果。本研究结果提示，恩替卡韦联合扶正化瘀能有效阻断和减缓肝脏发生纤维化的趋势与程度，使得门静脉主干直径、脾厚度、Stiffne值不仅较治疗前明显缩小，且还显著优于同期对照组。最后本研究也显示两组在治疗期间均未出现明显的严重不良反应和并发症，因此安全性均值得肯定。

综上所述，乙肝肝硬化代偿期患者在临床治疗上，建议在常规恩替卡韦基础上联合扶正化瘀，不仅使得肝功能得到明显的改善，而且还能对肝纤维化的进程进行有效的抑制，同时联合用药也无明显的安全问题，因此值得临床广泛应用与推广。

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