Article Info

药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是指药物诱发的肝脏损害，这里的药物不仅包括处方或非处方化学药物，还包括传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂、生物制剂及它们的代谢产物乃至辅料等[1]。国内有报道，DILI占黄疸住院患者总数的2%～5%，占成人肝炎患者总数的10%[2]。俄罗斯学者报道DILI发病率约为（15～40）/10万人[3]。本研究对我院收治的DILI患者进行回顾分析，旨在掌握其最新的发生、发展特点和规律，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月～2017年12月在云浮市人民医院住院治疗的药物性肝损伤患者376例作为研究对象。

1.2 方法

根据患者的用药史、症状、体查、辅助检查、治疗、转归情况等进行回顾性分析。

1.2.1 诊断评价采用RUCAM量表[4]作为诊断标准。得分≥8分为高度可能；得分≥6分且<8分为可能性大；得分≥3分且<6分为可能；得分≥1分且<2分为可能性小；得分<1分可排除。

1.2.2 分型评价参照美国食品药品监督管理局药物肝毒性指导委员会2009年修订的标准[5]。R值=[ALT/ALT正常范围上限]/[ALP/ALP正常范围上限]。肝损害分为3型。①肝细胞型：ALT≥3×正常范围上限（ULN），且 R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且 R值≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，并且2<R<5。严重的药物肝损害标准：ALT＞10×ULN，且 TB达到（5～10）×ULN。

2 结果

2.1 一般资料

本研究纳入RUCAM量表得分≥6者作为研究对象，共236例。其中得分≥8分者52例，得分≥6分且<8分者184例。236例中，肝细胞型187例（78.24%），胆汁淤积型24例（10.04%），混合型25例（10.46%）。

2.2 年龄及性别分布

236例DILI患者，男117例，女119例；男女比例为 1∶1；年龄 3～96 岁，平均（53.83±16.86）岁；其中 0～19 岁 3 例（1.27%），20～39 岁 35 例（14.83%），40～59岁111例（47.03%），60～79岁 70例（29.66%），80岁以上17 例（7.20%）。

2.3 症状分类

临床症状包括：乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、发热、皮疹、皮肤黄染、尿黄、腹痛腹胀、肝区叩痛等。236例中124例（52.54%）有症状，包括乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、发热、皮疹、巩膜和（或）皮肤黄染、尿黄、厌油、腹痛腹胀、肝区叩痛、肝掌、蜘蛛痣等；有 53人（22.46%）无症状；有 59人（25.00%）未提供或病历中未描述相关症状。

2.4 起病时间分布

DILI起病前涉及药物摄入时间的中位数为20 d，其中 15 d内发生的有 90例（38.14%），16～30 d的 65例（27.54%），31～60 d 的 17 例（7.20%），60 d 以上的 10例（4.24%），未提供确切时间的有54例（22.88%）。

2.5 涉及药物

涉及的药物：西药有52种，其中收录于中国HepaTox网站（http：//www.hepatox.org）有 42 种，收录于美国 LiverTox 网站（http：//www.livertox.nih.gov）有 48种；52种西药中2个以上网站均未收录的有4种，分别为平阳霉素、奈达铂、保泰松（布他唑立丁、布他酮）、安乃近（诺瓦经，罗瓦尔精）；52种西药中已在美国LiverTox网站收录，但中国HepaTox网站未收录的药物有6种，分别为表阿霉素、柔红霉素、环磷酰胺、乙胺丁醇、格列齐特、氯胺酮。已有名称的3种传统中药（乌头藤、六神丸、逍遥丸）均不在上述2个网站的药品目录中，而另有部分传统中药患者未能提供明确药物名称（表1）。

表1 药物性肝损伤涉及药物情况

a收录于中国HepaTox网站；b收录于美国LiverTox网站

3 讨论

DILI与药物对肝脏的破坏程度及肝脏对药物的反应密切相关，一方面是药物本身可有肝毒性，另一方面药物的代谢产物可能有增毒作用[6]。截止到2017年底，美国LiverTox网站已收录超过1100种有报道引起DILI的药物，中国HepaTox网站也收录了超过600种可引起DILI的西药、中药及中成药。而且，随着新药的不断涌现，联合用药等情况的增加，DILI有逐渐增多的趋势。

3.1 DILI的年龄分布特点

本研究有76.69%的DILI患者处于40～79岁年龄段，研究中的这部分人群涉及的药物主要有抗肿瘤药、草药、降脂药、降糖药等，这与姚杰等[7]研究类似。也有报道认为老年人服用抗结核药物异烟肼更易引起DILI[8]。这可能与老年人机能逐渐减退，其中的肝肾功能减退，导致药物代谢能力下降，容易造成药物在肝脏蓄积以及毒性降解产物的持续作用等有关。

3.2 DILI的临床表现

DILI的临床表现与普通肝炎相比并无明显特异性，常见的临床症状包括乏力、纳差、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、发热、皮疹、皮肤黄染、尿黄等。不过本研究中有48例无症状，有54例未提供或病历中未描述相关症状，这部分DILI患者并无相关的临床症状或临床症状非常轻微，只能依靠实验室检查来明确诊断。这提示DILI的诊断中与临床症状相比，更依赖于实验室检查结果。而患者应用有肝损害报道的药物时，无论是否有临床症状，均应定期行肝功能检查以排除DILI的发生。

3.3 DILI涉及的药物

既往抗肿瘤药引起DILI的发病率在7.3%～68.7%间[9-10]。本研究中观察到30.08%的DILI由抗肿瘤药引起。罗文苹等[11]观察到淋巴瘤化疗后肝损害的发生率为35.89%。田琦[12]观察到结直肠癌化疗后肝损害发生率为13.66%。有学者认为化疗药物主要通过直接损伤肝细胞、加重肝脏基础疾病、诱发病毒性肝炎这三个途径引起肝损伤[13]。目前，随着医疗技术的进步，在恶性肿瘤早期发现、肿瘤患者生存期延长、药物长期使用等情况下，抗肿瘤药出现DILI的比率呈上升趋势。

抗感染药物引起DILI的很常见。本研究中抗感染药物引起DILI占总DILI的29.66%，其中抗结核药导致的DILI占总DILI的15.68%，有报道约占总DILI的 4.6%～43.78%[7，10，14]。本研究中抗结核药导致的DILI占总DILI的15.68%，较之前报道明显比例增加。抗结核药及代谢产物对肝细胞的直接毒性作用和机体特异性免疫反应是其产生DILI的主要机制[15]。肝病史、高龄、酗酒和营养不良是抗结核药导致DILI的危险因素[16]。在本研究中还观察到，37例为联合用药，其中有25例有明确使用抗结核药开始时已应用护肝药物，提示联合用药对于肝脏功能的损害较大，部分患者预防性应用护肝药物仍难避免DILI的产生。

传统中药多在肝内代谢，同时由于机体特异性反应和用药不规范等因素，容易导致肝损伤[17]。本研究中传统中药引起的DILI占10.59%，较以往报道的16.17%～67.19%[14-18]有所下降。且大部分患者（18例）系自行在当地个体诊所用药，具体药物名称不详，提示随着国内传统中药的药理、副作用等方面的研究逐步开展，医院对肝毒性的药物使用减少，但个体诊所的用药却并未逐步规范，或是不少传统方剂、民间偏方等存在不合理性。

心血管系统药中，尼莫地平引起DILI十分少见。侯玉梅等[19]在2010年报道过1例。但是胺碘酮引起的DILI在老年心率失常患者中并不少见，可达到25.5%[20]。需要引起注意的是，本研究中有1例为吸入氯胺酮中毒引起肝损害。氯胺酮为非巴比妥类静脉麻醉药，主要经肝脏代谢，半衰期约3.1 h[21]。氯胺酮中毒临床上往往以救治急性呼吸系统及心血管系统中毒症状为主，肝损害的情况往往未能得到重视。

3.4 开展个体化的药学监护

对于药物性肝损伤的患者来说，进行药学监护非常必要：①有利于对引起患者肝损伤的药物进行鉴别，准确停用肝损伤药物，及时防止肝脏进一步损伤，并避免使用类似药物[22]。②协助临床医师根据患者个体情况选用适当的治疗肝损伤药物及治疗方案，对患者行个体化的用药教育。③监督患者药物治疗过程，避免使用以肝代谢为主的药物或易引起肝损伤的药物。临床药师可对造成肝损伤的可疑药物进行分析，积极参与临床用药的方案制定及不良反应监测，对患者行用药宣教以提高患者的用药依从性，可有效提高临床治愈率，减少药物不良反应的发生，保证肝损伤患者的药物合理、安全、有效使用[23]。因此，当出现药物性肝损害时，临床药师应当积极参与患者的药物治疗，以协助床医师制订个体最优的药物治疗方案。

3.5 重视药物的不良反应和监测

药物不良反应中DILI是常见的一种类型，但占药物不良反应的比例却很小。国内有报道药物不良反应中DILI的报告率约1.67%～3.38%[24-25]，这提示目前对DILI的药物不良反应监测不够。回顾2014年1月至2017年12月上报国家药品不良反应监测系统（http：//113.108.207.138/sso/login）及广东省药品不良反应管理平台（http：//www.gdadr.cn/adrms/Login.do）的不良反应名称与DILI相关的仅有8例。药品不良反应报告和监测制度有利于及时了解药品的不良反应情况，有利于及时发现新的、严重的药品不良反应，有利于避免同样药品、同样不良反应的重复发生。因此，必须重视药品不良反应的上报，进一步加强监管及对医务人员的培训，以提高医护人员的上报积极性，促进合理用药。

3.6 重视大数据库的临床应用

在1994年，西班牙建立了全球范围内首个与DILI相关的协作网络，美国、欧洲、韩国、印度等国也相继建立相应的药物性肝损伤协作网络，DILI正逐步引起全球的重视。美国LiverTox网站以及中国HepaTox网站都不断增加收录的DILI药物。本研究中涉及西药有52种，其中48种（92.31%）在美国LiverTox网站已收录，有42种（80.77%）在中国HepaTox网站收录，只有4种（7.69%）是两个网站均没有收录的。这一方面说明，大多数引起DILI的药物既往已有报道，并且可通过网站查询到相关的信息，既可以帮助临床上辨别引起DILI的药物，又可在应用相关药物时做出合理的选择以减少DILI的发生。另一方面，重视DILI的临床分析研究，不断、及时发现新的致病药物，有利于大数据的建立及应用，为中国的DILI建立警戒提供数据支撑和科学依据，提高防治水平。

[参考文献]

[1]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志，2015，31（11）：1752-1769.

[2]万瑜，杨东华.药物性肝损害[J].现代医药卫生，2004，20（22）.2376-2377.

[3]Makarova SI.Human N-acetyltransferases and drug-induced hepatotoxicity[J].Curr Drug Metab，2008，9（6）：538-545.

[4]Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meetings：application to drug-induced liver injtries[J].J Clin Epidemiol，1993，46（11）：1323-1330.

[5]Ursem CJ，Kruhlak NL，Contrera JF，et al.Identification of structure-activity relationships for adverse effects of pharmaceuticals in humans.part a：use of FDA post-market reports to create a database of hepatobiliary and urinary tract toxicities[J].Regul Toxicol Pharmacol，2009，54（1）：1-22.

[6]蔡皓东.药源性肝损害（一）[J].药物不良反应杂志，2003，5（2）：101-106.

[7]姚杰，刘伯荣，魏继福，等.药物性肝损害279例分析[J].中国医院药学杂志，2015，35（5）：457-462.

[8]Abboud G，Kaplowitz N.Drug-induced liver injury[J].Drug Saf，2007，30（4）：277-294.

[9]李仲群，赵明聪.137例药源性肝损害调查分析[J].当代医学，2013，19（16）：130-131.

[10]叶冬梅，兰顺，蒙石英.262例药源性肝损害病例的药物治疗分析[J].中国医院用药评价与分析，2010，10（8）：754-757.

[11]罗文苹，陈海辉.淋巴瘤患者化疗后肝损害的探讨[J].中国医药指南，2016，14（2）：43-44.

[12]田琦.结直肠癌化疗后肝功能异常的影响因素分析[D].济南：山东大学，2017.

[13]Yeo W，Mo FK，Chan SL，et al.Hepatitis Bviral loadpredictssurvivalofHCCpatientsundergoingsystemicchemotherapy[J].Hepatology，2007，45（6）：1382-1389.

[14]吴晓宁，尤红，贾继东.2003～2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析[J].肝脏，2008，13（6）：463-466.

[15]霍震宇，郭述良，彭丽.抗结核药物相关性急性肝衰竭研究进展.中华结核和呼吸杂志，2015，38（12）：921-924.

[16]李晓贞，金尚艺.抗结核药物引发肝脏损伤机制的探讨[J].中国现代药物应用，2017，11（24）：197-198.

[17]赵凤娥，石振东.中药相关性肝损伤的临床研究进展[J].世界华人消化杂志，2017，25（30）：2689-2694.

[18]程丽.药物性肝损害临床分析[D].济南：山东大学，2016.

[19]侯玉梅，贾傲.短期口服尼莫地平致肝损害1例[J].临床合理用药，2010，3（12）：5.

[20]陈淑茜，何训，吕世文等.老年心律失常患者胺碘酮相关药物性肝损伤临床特点分析及相关处理[J].世界华人消化杂志，2016，27（24）：3920-3924.

[21]罗刚，周艳，陈锦武，等.急性氯胺酮中毒37例临床分析[J].岭南急诊医学杂志，2013，18（3）：207-208.

[22]郑造乾，骆瑾瑜.临床药师参与1例药物性肝损伤患者的药学监护[J].药物流行病学杂志，2016，25（10）：650-655.

[23]李艳丰，程国印.临床药师参与中药补骨脂致肝损害的药学监护[J].中国医院用药评价与分析，2016，16（4）：571-573.

[24]李璇，刘红建，旷南岳.2012-2016年某三甲医院807例药品不良反应报告分析[J].安徽医药，2018，22（2）：385-388.

[25]赵智峰，任利霞.1318例药品不良反应报告[J].中国医药科学，2016，6（11）：85-87.