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大量研究证实同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是心血管疾病的独立危险因素[1-2]，而2型糖尿病患者的血浆Hcy水平高于非糖尿病患者[3]。当前我国患2型糖尿病的人数已超过1亿[4]，了解2型糖尿病患者中Hcy的影响因素，是对其进行针对性干预、降低患者心血管发生风险的基础。因此，本研究通过开展队列研究，探讨2型糖尿病患者的Hcy水平并分析其影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月～2017年10月我院收治的150例2型糖尿病患者作为2型糖尿病组，所有患者均根据WHO糖尿病诊断及分型标准确定诊断[5]。排除标准：①糖尿病急性代谢并发症患者；②存在显性蛋白尿（＞0.15 g/d）及肌酐升高患者；③近期服用维生素B6、B12、叶酸等影响Hcy水平的药物者；④患有甲状腺机能亢进、恶性肿瘤及其他影响尿酸代谢疾病的患者。并选取同期进行健康体检的60例健康者作为对照组。2型糖尿病组中，男85例，女65例；年龄35～75岁，平均（57.29±10.4）岁；病程 6 个月～26 年，平均（9.52±1.73）年。对照组中，男33例，女27例；年龄 35～70岁，平均（53.5±8.83）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意，参与研究者均知晓本研究情况并签署知情同意书。2型糖尿病组患者根据Hcy是否大于15 μmol/L分为两组，分别为高 Hcy 组（n=62，Hcy＞15 μmol/L）和正常 Hcy 组（n=88，Hcy≤15 μmol/L）。

1.2 方法

采集受试者的人口学资料，包括疾病病史、年龄、吸烟和饮酒史、糖尿病病程、并发症情况（如冠心病、高血压等）。由专人进行体格检查，测量患者身高、体重、腰围，并计算体质指数（body mass index，BMI）=体重/身高2。测量并记录受试者的坐位右上肢血压。

所有受试者均于空腹10 h后静脉采血，检测血浆Hcy浓度、血尿酸、总胆固醇、肌酐、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和空腹胰岛素，随后检测餐后 2 h 血糖（2 h plasma glucose，2 h PG）。

按稳态模型评估法（HOMA）计算胰岛素抵抗指数，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.3 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布计量资料的均数用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；影响因素检验采用多因素Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各项临床指标的比较

2 型糖尿病组患者的 BMI、尿酸、Hcy、FPG、2 h PG、HOMA-IR、肌酐高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

2.2 高Hcy组、正常Hcy组患者各项指标的比较

糖尿病合并高Hcy组患者的男性比例、年龄、尿酸、HOMA-IR、肌酐水平均显著高于正常Hcy组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

2.3 2型糖尿病患者Hcy水平影响因素的Logistic回归分析

以 Hcy 升高（＞15 μmol/L）作为因变量，将男性、年龄、尿酸、HOMA-IR、肌酐作为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，2型糖尿病患者中，男性、血尿酸、HOMA-IR是发生高Hcy血症的危险因素（P＜0.05）（表 3）。

表1 两组各项临床指标的比较（

±s）

与对照组比较，*P＜0.05

表2 高Hcy组、正常Hcy组患者各项指标的比较（

±s）

与正常Hcy组比较，*P＜0.05

表3 2型糖尿病患者Hcy水平影响因素的Logistic回归分析

3 讨论

Hcy为一种含硫的非蛋白氨基酸，属于蛋氨酸的代谢产物[6]，其在体内不能合成。高Hcy血症与动脉粥样硬化病变，尤其是脑卒中密切相关[7-8]，其机制与Hcy损伤内皮细胞NO合成和血管舒缩功能密切相关，与因内皮功能异常与平滑肌受到刺激的增殖、血栓形成和附着密切相关[1，9]。作为心脑血管疾病的高危人群，2型糖尿病患者的高Hcy血症尤其值得重视。

在本研究中，2型糖尿病患者中，男性、血尿酸、HOMA-IR是发生高Hcy血症的危险因素（P＜0.05），提示男性、高尿酸血症、存在显著胰岛素抵抗的患者，更易发生高Hcy血症，这与既往的研究相符。例如，王薇等[10]在北京地区的调查显示，男性更容易患高Hcy血症，这一性别差异可能与雌激素影响Hcy的代谢有关。高尿酸血症和高胰岛素血症都是胰岛素抵抗的标志，而胰岛素可促进Hcy的代谢。Tessari等[11]发现，在伴有高Hcy血症的高血压患者中，胰岛素抵抗导致的Hcy转硫作用下降可能是其发生的机制。张敏等[12]也发现，非酒精性脂肪性肝病患者的Hcy水平显著升高，且与HOMA-IR显著相关，在Wistar大鼠模型中，使用胰岛素增敏剂吡格列酮可显著降低Hcy水平[13]。而维生素B12则是Hcy重甲基化代谢通路的甲基供体，缺乏维生素B12时，Hcy重甲基化合成蛋氨酸的通路受阻，导致高Hcy血症。可见，本研究所获得的标志物揭示了高Hcy的成因和病理机制，高Hcy血症是胰岛素抵抗和糖尿病并发症发生发展过程中关键的一环和重要的干预靶点。

本研究结果提示伴有胰岛素抵抗2型糖尿病患者关注高Hcy血症的重要性，尤其在男性患者中。补充甲基供体叶酸和维生素B12可显著降低血Hcy水平[14]。已有不少研究表明，降低血Hcy水平可显著改善患者的临床结局。李刚[15]的研究发现叶酸与维生素B12联合使用，可降低Hcy水平，从而增加NO并减轻颈动脉硬化[15]。因此，在伴有上述高危因素的患者中，提倡健康的生活方式，必要时进行叶酸、维生素B12或甲钴胺等的补充，促进Hcy的达标，应当是糖尿病综合管理的一环。

综上所述，在2型糖尿病患者中，男性、血尿酸、HOMA-IR是发生高Hcy血症的危险因素。未来如何针对这些高危因素，制定Hcy的筛查、干预和达标策略，降低2型糖尿病患者的心脑血管事件发生率，需要高质量的临床研究和更深入的探索。

[参考文献]

[1]Graham IM，Daly LE，Refsum HM，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.The European Concerted Action Project[J].JAMA，1997，277（22）：1775-81.

[2]初蕾，周珊珊，吴珊珊，等.同型半胱氨酸致动脉粥样硬化的作用机制及最新进展[J].现代生物医学进展，2017，17（32）：6398-6400.

[3]崔建蕾，陈统，张永莉.同型半胱氨酸和2型糖尿病关系的研究进展[J].医学综述，2014，20（5）：864-866.

[4]Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA，2013，310（9）：948-959.

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[8]Clarke R，Daly L，Robinson K，et al.Hyperhomocysteinemia：anindependentriskfactorforvasculardisease[J].NEnglJMed，1991，324（17）：1149-1155.

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[10]王薇，赵冬，刘军，等.北京城乡人群1168例血浆同型半胱氨酸分布及相关因素研究[J].中华流行病学杂志，2002，23（1）：32-35.

[11]Tessari P，Cecchet D，Vettore M，et al.Decreased homocysteine trans-sulfuration in hypertension with hyperhomocysteinemia：relationship with insulin resistance[J].J Clin Endocrinol Metab，2018，103（1）：56-63.

[12]张敏，张剑，叶晓梅.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血浆同型半胱氨酸与胰岛素抵抗相关性研究[J].中国实用内科杂志，2012，32（12）：946-948.

[13]杨国庆，柳红芳，邹效漫.吡格列酮对胰岛素抵抗大鼠血浆同型半胱氨酸水平的影响[J].中华内科杂志，2005，（1）：42-45.

[14]谢明，姚彦冰.补充叶酸和维生素B12对脑血管疾病患者血浆同型半胱氨酸的影响[J].广西医科大学学报，2016，33（1）：80-82.

[15]李刚.叶酸联合维生素B12对高血压伴高同型半胱氨酸血症患者颈动脉硬化的影响[J].中华高血压杂志，2015，23（2）：182-184.