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高血压是心脑血管疾病最主要的危险因素之一，也是老年人群中最常见的慢性疾病。国内外大量研究表明，高血压引起的靶器官损害不仅与血压水平有关，异常的血压昼夜节律同样可以引起或加重靶器官损害。80岁以上高血压患者的血压变化趋势及血压昼夜节律有其特殊性，以往关于血压昼夜节律的研究多针对普通年龄高血压群体，缺乏专门针对高龄老年高血压患者的临床研究。此外，高血压患者清晨时段心脑血管事件的发生率最高，越来越多的国内外研究显示，血压的晨峰现象与心脑血管不良事件的发生密切相关。本研究根据时间治疗学原理，通过调整长效降压药物的服用时间，分析对纠正80岁以上高血压患者非杓型血压节律的作用以及对血压晨峰现象的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在2014年6月～2015年6月于我院心内科门诊就诊的高血压患者中，筛选同时满足下列条件者：年龄≥80岁；长期晨起规律服用一种长效降压药物；符合2010年修订的《中国高血压防治指南》中的高血压的诊断标准，即收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg[1]；自愿参加并签署知情同意书。排除继发性高血压病、恶性肿瘤、脑血管疾病、心肝肾等重要脏器功能障碍等影响因素。共入选52例患者，男 31 例，女 21 例，年龄（83.0±2.7）岁，诊室血压（148.0±7.1）/（75.0±5.6）mmHg。

1.2 方法

本研究采用日本AND TM-2430型动态血压监测仪进行动态血压监测。入选后即启动第1次24 h动态血压监测（ABPM），由专业人士佩戴动态血压监测仪，将充气袖带固定于患者的上臂，下缘距肘窝2～3 cm，松紧度以容纳二指为限度。调整测量的间隔：日间（08：00～22：00），每 30 分钟测量的次数不少于总测量次数的80%，监测期间为了保证测量的有效率，要求患者在监测血压期间尽量保持被测上肢相对固定。签署知情同意书后将非杓型血压患者服用降压药物的时间调整为夜间服用（19：00～21：00），2 周后再次进行ABPM并记录结果。

1.3 临床观察指标

80岁以上老年患者调整服药时前后的ABPM指标，如24 h平均收缩压（24 h SBP）、24 h平均舒张压（24 h DBP）、日间平均收缩压（dSBP）、夜间平均收缩压（nSBP）、日间平均舒张压（dDBP）、夜间平均舒张压（nSDP），并比较患者血压昼夜节律的变化。非杓型血压的定义：根据1990年柏林自动血压监测会议提出的夜间平均血压下降程度＜日间平均血压的10%为非杓型血压，＞10%为杓型血压。血压晨峰的测定标准：觉醒后2 h内SBP的均值与夜间睡眠中SBP最低值之间的差值，＞28 mmHg视为异常。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0软件分析数据，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，符合正态分布的计量资料的组间比较采用t检验；计数资料用百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同服药时间对患者血压节律的影响

晨起服药时，患者杓型血压的比例为17.3%，将服药时间调整为夜间后，杓型血压的比例为23.1%，尽管杓型血压的比例呈增高趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 不同服药时间对患者血压节律的影响[n（%）]

2.2 不同服药时间对患者ABPM参数的影响

调整为20：00服用降压药物后，患者的 24 h SBP、24 h DBP、dSBP、nSBP、dDBP、nSDP 等 ABPM 参数差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 不同服药时间对患者ABPM参数的影响（mmHg，

±s）

2.3 不同服药时间对患者晨峰的影响

晨起服药时，患者的晨峰阳性率为52%、血压晨峰均值为（35.5±5.6）mmHg，调整为夜间服用降压药物后，患者血压晨峰阳性率为17%，血压晨峰均值为（22.80±4.51）mmHg，血压晨峰控制率为83%，调整服药时间前后的上述指标差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 不同服药时间对患者晨峰的影响

与调整前比较，*P＜0.05

3 讨论

随着我国人口老龄化进程的加速，80岁以上老年人占人口比重正在逐年增加，而高血压的患病率随着年龄的增长也会显著增高。80岁以上群体中，70%～90%患有高血压病[2]。高血压是危害老年人健康的重大公共卫生问题。随着年龄的增长，动脉僵硬度增加，顺应性降低，颈动脉压力感受器敏感性降低，高龄老年高血压患者一般以收缩压升高为主，且多伴有血压节律异常[3]。健康人的血压节律曲线常呈“双峰一谷”的长柄杓型[4]，然而随着年龄的增长，高血压患者的血压昼夜节律逐步弱化，异常血压节律所占的比例逐渐升高[5]。流行病学调查显示，80岁以上高血压患者中，非杓型血压的发生率可高达69%[6]。本研究中，调整服药时间前后高龄老年高血压患者非杓型血压的发生率分别为82.7%、76.9%，这与以往的流行病学调查研究结论基本相符。异常的血压昼夜节律可以引起并加重靶器官的损害，升高心脑血管不良事件的发生率和死亡率，因此，如能在控制血压水平达标的基础上兼顾纠正异常的昼夜节律，则可为高龄老年高血压患者带来更多的临床获益。

长效降压药物半衰期较长，谷峰比值＞50%，具有平稳的降压效果[7]。然而，调整长效降压药物的服用时间是否能纠正异常的血压节律，以往的研究结论并不一致。Takeda等[8]的研究认为，将非杓型高血压患者服用长效降压药物的时间调整为夜间可以纠正异常的血压节律。而Kitahara等[9]的研究却发现晨起和睡前服用长效降压药物对24 h平均血压、夜间平均血压以及日间平均血压具有相似的降压效果，对血压的昼夜节律并无显著影响。不同的研究结论可能与不同降压药物的药代动力学特点，研究对象的个体差异、样本规模相关。本研究结果显示，在高龄老年高血压患者中，日间服药与夜间服药都能有效控制dSBP水平，两组差异无统计学意义（P＞0.05），提示不同时间服药对dSBP的降低均有良好的效果。但是夜间服用长效降压药物并不能纠正异常的血压节律，增高杓型血压比例。这可能与高龄老年患者胃黏膜萎缩、胃肠排空速度减慢、肝脏微粒体酶活性下降、肾血流量减少等独有药代动力学特点相关[10]。另外高龄患者非杓型血压节律难以纠正，可能也与其夜间睡眠质量较差，或伴有抑郁状态相关[11]。Schillachi等[12]的研究发现，睡前服用短效降压药物可以纠正高血压患者的非杓型血压节律。但该研究并非针对高龄老年高血压患者，所以睡前服用短效降压药物对于纠正高龄患者的血压异常节律的安全性及有效性，仍需在今后的研究中进一步验证。

血压的晨峰现象是指清醒后血压急剧上升的现象[13]。高血压患者的心脑血管事件在凌晨发生率最高，越来越多的国内外研究证明血压晨峰与心脑血管事件的发生密切相关[14]。随着年龄的增长，老年高血压患者的晨峰现象更为突出[15]，为了降低心脑血管事件的发生率，除了控制血压水平之外，有效控制血压的晨峰现象是降压治疗的又一个新目标。近年来，时间治疗学的理念越来越受到重视，即根据人体时间生物学特点，选择性的分时用药，使血药浓度与血压的昼夜节律曲线在最大程度上同步，从而达到提高疗效和减少不良反应的目的[16]。White等[17]的研究发现，夜间服药后6～8 h血药浓度达到峰值，故夜间服用降压药物可以提高凌晨的血药浓度，有助于控制血压的晨峰现象。睡前服药降压药物还可以保持较高水平的清晨血药浓度，所以能更为有效地抑制或延缓血压快速上升，降低心脑血管事件的发生率。Nayak等[18]的研究发现，睡前服用降压药物可以有效控制高血压患者的血压晨峰现象。本研究显示，对于非杓型血压的高龄患者，夜间服用长效降压药物可以有效的缓解血压晨峰现象的同时，并没有发生夜间低血压等不良事件，提示对于血压晨峰控制不理想的高龄老年高血压患者，采取夜间服用长效降压药物不失为一种安全、经济的治疗方法。

综上所述，对于80岁以上高龄老年高血压患者这一特殊群体，夜间服用长效降压药物同样可以有效控制血压水平，减轻晨峰现象，因此，对于80岁以上的高血压患者，从平稳降压、预防心脑血管事件、减少靶器官损害的角度考虑，选择夜间服用长效降压药物仍不失为一种可行的治疗方案。此外，对于高龄老年高血压患者，如何能安全、有效纠正异常的血压节律，仍需在今后的研究中进一步探索。

[参考文献]

[1]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华心血管杂志，2011，7（3）：42-93.

[2]Uchiwa H，Kai H，Iwamoto Y，et al.Losartan/hydrochlorothiazide combonation is safe and effective for morning hypertention in very-elderly patients[J].Clin Exp Hypertens，2017，30（10）：1-7.

[3]Kobalava ZD，KotovsKya YV.Isolated syatolic hypertention in different ages[J].Kardiologiia，2016，55（9）：84-90.

[4]Gonzalez R，Hernandez A，Dibner C，et al.Arterial blood pressure circadian rhythm：significance and clinical implications[J].Rev Med Suisse，2012，353（8）：1709-1714.

[5]Hermida RC，Ayala DE，Crespo JJ，et al.Influence of age and hypertention treatment-time on ambulatory blood pressure in hypertensive patients[J].Chronobiol Int，2013，30（1-2）：176-191.

[6]Wang JG，Kazuomi K，Park JB，et al.Morning blood pressure monitoring in the mannagement of hypertension[J].J Hypertens，2017，35（8）：1554-1563.

[7]Siddiqui M，Dudenbostel T，Calhoun DA.Resistant and refractory hypertension：antihypertensive treatment resistance vs treatment failure[J].Can J Cardiol，2015，32（5）：603-606.

[8]Takeda A，Toda T，Fujii T，et al.Bedtime administration of long-acting antihypertensive drugs restores normal nocturnal blood pressure fall in nondippers with essential hypertension[J].Clin Exp Nephrol，2009，13（5）：467-472.

[9]Kitahara Y，Saito F，Akao M.Effect of morning and bedtime dosing with cilnidipine on blood pressure，heart rate，and sympathetic nervous activity in essential hypertensive patients[J].J Cardiovasc Pharmacol，2004，43（1）：68-73.

[10]Beckett NS，Peters R，Fletcher AE，et al.Treatment of hypertention in patients 80 years or older[J].N Engl J Med，2008，358（18）：1887-1898.

[11]Ma L，Li Y.The effect of depression on sleep quality and the circadian rhythm of ambulatory blood pressure in older patientswithhypertension[J].JClinNeurosci，2017，39（5）：49-52.

[12]Schillachi G，Battista F，Settimi L，et al.Antihypertension drug treatment and circadian blood pressure rhythm：a review of the role of chronotherapy in hypertension[J].Curr Pharm Des，2015，21（6）：756-772.

[13]Wang JG，Kario K，Park JB，et al.Morning blood pressure monitoring in the management of hypertension[J].J Hypertens，2017，35（8）：1554-1563.

[14]Pregowska-Chwala B，Prejbisz A，Kabat M，et al.Morning blood pressure surge and markers of cardiovascular alterations in untreated middle-aged hypertensive subjects[J].J Am Soc Hypertens，2016，10（10）：790-798.

[15]Pierdomenico SD，Pierdomenico AM，Coccina F，et al.Prognostic value of nondipping and morning surge in elderly treated hypertensive patients with controlled ambulatory blood pressure[J].Am J Hypertens，2016，30（2）：159-165.

[16]Hermida RC，Ayala DE，Fernandez JR，et al.Bedtime blood pressure chronotherapy significantly improves hypertension management[J].Heart Fail Clin，2017，13（4）：759-773.

[17]White RB.Cardiovascular risk and therapeutic intervention for the early morning surge in blood pressure and heart rate[J].Blood Press Monit，2001，6（2）：63-72.

[18]Nayak UY，Shavi GV，Nayak Y，et al.Chronotherapeutic drugdeliveryforearlymorningsurgeinbloodpressure：aprogrammable delivery system[J].J Control Relsase，2009，136（2）：125-131.