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认知功能包括记忆力、语言、执行、注意力等多个领域。认知障碍是指上面所述区域中的一项或者多项功能受损，主要分为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）和痴呆两大类[1]。 MCI是认知功能介于正常状态与痴呆之间的一种过渡的临床状态[2]。痴呆的发病率随着年龄的增长而增加，且女性明显高于男性。有研究显示，患有阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的绝经妇女其体内的雌激素水平比同年龄的非AD患者明显降低[3]，认为女性在绝经后其体内雌激素水平的骤然下降可能与AD的发病率有着某种密切的联系。

早期的观察性研究显示，绝经激素治疗（menopause hormone therapy，MHT）对全因痴呆和AD起保护作用[4]，并有大量体外实验结果支持。但MHT也可能会增加炎症因子[5]和发生卒中的风险[6]，这两者都与痴呆风险增加有关，并且在妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）中发现雌激素对认知功能并未发挥保护作用，反而增加了风险。因此，是否应用MHT预防和治疗更年期妇女的痴呆目前尚无定论。本文通过对国内外有关MHT与认知功能相关的随机对照实验（RCTs）进行Meta分析，探讨MHT与认知功能的关系，旨在为更年期女性痴呆的防治提供一定的参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1研究类型所有公开发表的RCTs。

1.1.2研究对象无精神及神经系统相关疾病的更年期妇女。

1.1.3干预措施 ①干预组用雌激素或雌孕联合激素，对照组用安慰剂；②单用雌激素（Estrogen therapy，ET）或联合孕激素治疗（Estrogen progestogen therapy，EPT）至少1年；③对于激素的使用情况，包括药物剂量、给药途径等有详细说明。

1.1.4结局指标主要结局是认知功能（通过已经证实的神经心理学测试或严格的协议来测定），包括认知功能障碍、总体认知功能、特定领域的认知功能三个方面。

1.2 排除标准

①非中英文文献；②动物实验；③研究对象有其他主要基础疾病（如卒中、冠心病、糖尿病等）；④无明确的随访结局指标、数据资料不可用；⑤重复发表的个案报道等。

1.3 文献检索

检索发表在 PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP以及万方数据库中相关的RCTs。检索时间为建库以来至2016年11月，语种为中文和英文。中文检索词为“更年期”“围绝经期”“激素替代疗法”“痴呆”“阿尔兹海默病”“认知”“随机对照试验”等。英文检索词为 “Hormone Replacement Therapy”“HRT”“MHT”“estrogen*”“Dementia”“Alzheimer Disease” “Menopause” “perimenopaus*” “cognit*” “RCT”等。采用主题词加自由词，应用布尔逻辑“or”和“and”进行组合检索。

1.4 文献质量评价及数据提取

采用改良的Jadad量表[7-8]对纳入的文献进行方法学质量评价，由两位评审员独立完成质量评价和数据提取，若存在分歧，则通过组内讨论解决，必要时由第三方介入。

1.5 统计学分析

采用STATA 12.0统计学软件对数据进行分析，计数资料和计量资料分别用风险比（hazard ratio，HR）和均数差（mean difference，WMD）作为效应指标，均计算95%可信区（CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。研究间的异质性采用Q检验和I2检验，对同质性较好的研究（I2＜50%，P＞0.1）采用固定效应模型进行分析，反之（I2≥50%，P≤0.1）采用随机效应模型进行处理。

2 结果

2.1 检索结果

文献筛选流程图（图1），最后筛选出8篇英文文献[9-16]，共17530例患者纳入分析，基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的基本信息

T表示试验组，C表示对照组；CEE表示结合型雌激素；MPA表示醋酸甲羟孕酮；①表示痴呆和轻度认知功能障碍的发生率；②表示总体认知功能；③表示特定领域的认知功能

2.2 文献质量评估

所有纳入文献的Jadad评分见表2，纳入的8篇均为高质量研究。

表2 纳入文献的质量评估

恰当：2 分；有描述：1 分；未描述：0分

2.3 Meta分析结果

2.3.1痴呆和MCI的发生率 2篇文献评价全因痴呆和轻度认知功能障碍的发生率[10，13]，各研究间均无异质性（分别是 P=0.426，I2=0.0%；P=0.382，I2=0.0%；P=0.975，I2=0.0%），固定效应模型进行Meta分析显示，①MHT会增加发生痴呆的风险[HR=1.78，95%CI （1.20～2.62），P=0.004]；其中 EPT 组[HR=2.05，95%CI（1.21～3.48），P=0.008]相对于 ET组[HR=1.49，95%CI（0.83～2.66），P=0.180]增加风险的趋势更明显；②MHT对MCI发生率风险的影响[HR=1.21，95%CI（0.94～1.55）P=0.143]，差异无统计学意义。③MHT会增加发生痴呆或MCI的风险[HR=1.38，95%CI（1.10～1.72）P=0.006]；森林图分析见图2。

图2 痴呆和轻度认知功能障碍的发生率

2.3.2总体认知功能的变化 5篇评价总体认知功能，评价量表是3MSE[9，11-12，15-16]，各研究间无异质性（P=0.669，I2=0.0%），固定效应模型进行Meta分析显示，绝经后的妇女使用MHT对总体认知功能的影响不利[WMD=-0.21，95%CI（-0.33～-0.09）；P=0.001]，森林图分析见图3。

图3 总体认知功能测试基线改变值的加权均数差

2.3.3特定领域的认知功能的变化对3篇短暂延迟自由回忆[14-16]和3篇分类流畅性[9，15-16]分别用固定效应模（P=0.578，I2=0.0%）和随机效应模型（P=0.093，I2=57.8%）进行Meta分析，结果显示，MHT对短暂延迟自由回忆有改善作用，差异无统计学意义[WMD=0.14，95%CI （-0.11～-0.38），P=0.277]；MHT对分类流畅性有负面影响，差异无统计学意义[WMD=-0.16，95%CI（-0.82～0.51），P=0.647]，森林图分析见图4。

图4 特定领域认知功能测试基线改变值的加权均数差

a.加州言语学习测试（短暂延迟自由回忆）；b.语言流畅性（分类流畅性）

2.4 敏感性分析及亚组分析

对所有结局指标进行敏感性分析，显示结果较稳定。根据不同的给药方案对3MSE评价的总体认知功能进行亚组分析，发现EPT（CEE+MPA）对总体认知功能作用的影响，差异无统计学意义[WMD=-0.15，95%CI（-0.50，-0.11），P=0.074]；ET（CEE）对总体认知功能的影响是有害的[WMD=-0.3，95%CI（-0.50，-0.11），P=0.003]，森林图分析见图5。

图5 干预措施不同的人群总体认知功能测试基线改变值的加权均数差

3 讨论

3.1 MHT与认知功能改变之间的关系

3.1.1痴呆本文MHT对痴呆的影响与观察性研究的荟萃分析[17]结果不一致，原因可能是：①观察性研究受多因素影响，比如激素的使用可能跟社会经济地位、获取医疗保健的机会等有关[18-19]；②可能跟激素治疗启动的时机有关，大多数观察性研究开始治疗的时机是在绝经过渡期，但RCTs的启动时间大多是绝经后，这提示可能存在“治疗窗口理论”[20]，这个理论表明这两种结果都可能是正确的，早期使用激素治疗可能会改善认知功能，晚期启动可能有潜在风险。

3.1.2 MCI本文提示MHT有增加MCI的风险趋势，但差异无统计学意义，这与增加痴呆风险的结论不一致，可能原因是：本文分析的MCI可能还包含非遗忘型，而这种类型的MCI恰巧不一定会增加痴呆的风险；另外还可能由于随访时间的延长，少部分MCI患者的认知功能很有可能恢复正常。

3.1.3总体认知功能本文发现MHT对总体认知功能的影响有害，亚组分析提示ET组的风险可能更大，与EPT组增加痴呆的风险更大不一致，可能原因是：虽然3MSE是测量总体认知功能的最有效最可靠的工具量表[21]，但其受教育程度和年龄等多种因素的影响，因此，无论是ET或EPT，都不应该作为绝经后妇女以保护认知为目的治疗。

3.2 局限性

虽然本文敏感性分析结果稳定，但仍存在一定局限：①文献仅限于已发表的中英文；②纳入文献数量少，无法做发表偏移；③人群比较单一，均是年龄60岁以上绝经后的美国和加拿大妇女。

3.3 结论与展望

MHT与认知功能的关系可能与激素的种类、剂型、剂量、疗程、启动治疗的时机等有关，且与其他潜在危险因素（文化程度、烟酒嗜好等）的相互作用仍不清楚，所以临床医师应该谨慎对待本文结果，不推荐MHT作为绝经后妇女以保护认知为目的治疗。

另外，中国妇女由于受传统观念的限制，对激素类药物有很深的恐惧心理，导致了国内有关MHT的研究资料缺乏，所以临床上仍亟需开展多中心、大样本的RCTs来进一步研究MHT与认知功能的关系。

[参考文献]

[1]中华医学会老年医学分会老年神经病学组，老年人认知障碍诊治专家共识撰写组.中国老年人认知障碍诊治流程专家建议[J].中华老年医学杂志，2014，33（8）：817-825.

[2]Gauthier S，Reisberg B，Zaudig M，et al.Mild cognitive impairment[J].Lancet，2006，367（9518）：1262-1270.

[3]ChandraV，PandavR，DodgeHH，etal.IncidenceofAlzheimer′s disease in a rural community in India：the Indo-US study[J].Neurology，2001，57（6）：985-989.

[4]Henderson VW.Action of estrogens in the aging brain：dementia and cognitive aging[J].Biochim Biophys Acta，2010，1800（10）：1077-1083.

[5]Georgiadou P，Sbarouni E.Effect of hormone replacement therapy on inflammatory biomarkers[J].Adv Clin Chem，2009，47：59-93.

[6]Nelson HD，Walker M，Zakher B，et al.Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions：a systematic review to update the U.S.Preventive Services Task Force recommendations[J].Ann Intern Med，2012，157（2）：104-113.

[7]Banares R，Albillos A，Rincon D，et al.Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding：a meta-analysis[J].Hepatology，2002，35（3）：609-615.

[8]Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[9]Yaffe K，Vittinghoff E，Ensrud KE，et al.Effects of ultralow-dose transdermal estradiol on cognition and health-related quality of life[J].Arch Neurol，2006，63（7）：945-950.

[10]Shumaker SA，Legault C，Kuller L，et al.Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women：Women′s Health Initiative Memory Study[J].JAMA，2004，291（24）：2947-2958.

[11]Espeland MA，Rapp SR，Shumaker SA，et al.Conjugated e-quine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women：Women′s Health Initiative Memory Study[J].JAMA，2004，291（24）：2959-2968.

[12]Rapp SR，Espeland MA，Shumaker SA，et al.Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women：the Women′s Health Initiative Memory Study：a randomized controlled trial[J].JAMA，2003，289（20）：2663-2672.

[13]Shumaker SA，Legault C，Rapp SR，et al.Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women：the Women′s Health Initiative Memory Study：a randomized controlled trial[J].JAMA，2003，289（20）：2651-2662.

[14]Tierney MC，Oh P，Moineddin R，et al.A randomized double-blind trial of the effects of hormone therapy on delayed verbal recall in older women[J].Psychoneuroendocrinology，2009，34（7）：1065-1074.

[15]Resnick SM，Maki PM，Rapp SR，et al.Effects of combination estrogen plus progestin hormone treatment on cognition and affect[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（5）：1802-1810.

[16]Resnick SM，Espeland MA，An Y，et al.Effects of conjugated equine estrogens on cognition and affect in postmenopausal women with prior hysterectomy[J].J Clin Endocrinol Metab，2009，94（11）：4152-4161.

[17]Yaffe K，Sawaya G，Lieberburg I，et al.Estrogen therapy in postmenopausal women：Effects on cognitive function and dementia[J].JAMA，1998，279（9）：688-695.

[18]Gleason CE，Dowling NM，Friedman E，et al.Using predictors of hormone therapy use to model the healthy user bias：how does healthy user status influence cognitive effects of hormone therapy?[J].Menopause，2012，19（5）：524-533.

[19]Matthews KA，Kuller LH，Wing RR，et al.Prior to use of estrogen replacementtherapy，are usershealthierthan nonusers?[J].Am J Epidemiol，1996，143（10）：971-978.

[20]North American Menopause S.Estrogen and progestogen use in postmenopausal women：2010 position statement of The North American Menopause Society[J].Menopause，2010，17（2）：242-255.

[21]Teng EL，Chui HC.The modified mini-mental state （3MS）examination[J].J Clin Psychiatry，1987，48（8）：314-318.