骨化三醇联合唑来膦酸预防椎体成形术后临近椎体骨折的临床研究
孙敬华 阮文礼 王文辉
大连市第二人民医院骨科，辽宁大连 116011
[摘要]目的探讨骨化三醇联合唑来膦酸预防椎体成形术（PKP）后临近椎体骨折的临床效果。方法选取2012年2月～2014年6月我院收治的256例胸腰椎压缩性骨折老年患者，PKP术后根据是否自愿应用骨化三醇联合唑来膦酸分为试验组（113例）和对照组（143例）。对照组给予单纯钙剂，试验组在给予钙剂、骨化三醇的基础上采用连续唑来膦酸治疗。所有患者分别于用药前后第3年进行骨密度、椎体高度、局部Cob角测量，并统计两组再骨折数量。结果 试验组用药后第3年的骨密度＞治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组用药前后的椎体高度、Cob角比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组用药前后骨密度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组用药后椎体高度低于用药前，Cob角＞用药前，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组用药后的骨密度、椎体高度＞对照组用药后，Cob角＜对照组用药后，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组有1例患者出现临近椎体的骨折，对照组有11例出现临近椎体的骨折。结论 持续足量应用骨化三醇联合唑来膦酸可以强化老年胸腰椎脆性骨折椎体后凸成形术后临近椎骨密度，预防其发生骨折，提高远期临床疗效。
[关键词]椎体成形术；骨化三醇；唑来膦酸；临近椎体
目前，我国老年人因骨质疏松引起胸腰椎脆性骨折的治疗主要以微创经皮椎体后凸成形术（percutaneous kyphoplasty，PKP）临床效果良好。但伴随着此类手术的大量开展，临床中发现术后4～12个月，部分患者出现相邻椎体及跳跃椎体的二次骨折，且尤以临近椎体的骨折常见[1-2]，为了预防此类二次骨折的发生，本研究于术后常规给予钙剂、骨化三醇胶丸治疗，随后连续应用唑来膦酸抗骨质疏松治疗两次，发现能有效预防临近椎体二次骨折的发生，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
纳入标准：患者年龄＞55岁，入院后常规脊柱正侧位片、螺旋CT和磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）及双多能骨密度检查，临床表现为有胸腰部或两侧胸背部疼痛，弯腰旋转时疼痛加重，骨折局部叩击痛，X线检查提示存在椎体压缩，MRI检查T2高信号证实新鲜压缩性骨折，CT检查了解椎弓根以及椎体后壁情况。确诊为首发的骨质疏松脆性椎体压缩性骨折。排除标准：椎体爆裂性骨折患者；严重心肝肾功能不全等手术风险大，不能耐受手术者；老年痴呆或其他不配合疼痛评估及随访者；伴明显腰椎间盘突出症或椎管狭窄症者；因其他疾病长期口服镇痛药以及激素类药物者。选择2012年3月～2014年6月我院收治的256例因骨质疏松引起的脆性骨折患者，男35 例，女 221 例；年龄（70.85±15.88）岁。在 PKP 术后根据是否自愿应用骨化三醇联合唑来膦酸分为试验组（113例）和对照组（143例）。试验组男16例，女97例；年龄（69.55±14.34）岁。对照组男 19例，女124例；年龄（71.42±14.58）岁。两组患者年龄、性别构成的比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核，所有患者均签署知情同意书。
1.2 手术方法
两组患者手术方法相同。患者常规取俯卧位，采用经单侧或双侧椎弓根入路穿刺，首先在C型臂透视下，明确并体表标记患椎椎弓根体表投影，常规消毒后，利多卡因逐层麻醉，切口约0.5 cm，在标记点外侧1 cm左右，向正中内倾5°～10°将穿刺针外套工作通道穿入椎体距离前缘1/3位置处，穿刺过程中反复应用C臂透视确保穿刺位置及方向的准确，拔出穿刺针后保留工作通道，调配骨水泥并等呈牙膏状通过注入器在反复侧位透视下缓慢匀速注入椎体，当弥散接近至椎体后缘时停止注入骨水泥，待骨水泥凝固硬化拔出工作通道，包扎伤口，患者无明显的下肢不适后推出手术室，胸椎注入骨水泥量为2～4 ml，腰椎注入量为3～6 ml，术后常规给予抗生素预防感染。
1.3 用药方法
对照组患者术后给予单纯钙剂500 mg（惠氏制药，P36907）治疗。试验组患者于PKP术后给予钙剂500mg，1次/d，及骨化三醇胶丸（罗盖全，上海罗氏制药，批号：D4157）0.25 μg/d，2 次/d，疗程均为 24 个月，连用10 d后给予唑来膦酸注射液（诺华制药有限公司，批号：SD765），规格为（100 ml∶5 mg）/瓶，无色澄明液体，静脉输液，1次/年，方法：所有患者计算肌酐清除率≥30 ml/min，给药前静脉滴注加入0.9%氯化钠注射液500 ml，静脉滴注进行充分的水化。一次静脉滴注5 mg唑来膦酸（无水物形式），100 ml水溶液以输液管恒定速度滴注，滴注时间不得少于15 min，不与任何含钙溶液接触，不与其他治疗药物混合或同时静脉给药。输液后常规给予对乙酰氨基酚 （锦州九泰药业，170325），1片/d，2次/d，口服。输液后鼓励患者大量饮水，量以＞1000 ml为宜。
1.4 观察指标
①骨密度：双能X线吸收法（DEXA），应用美国生产的GE型骨密度仪测定病椎相邻椎体骨密度。②根据侧位片测量病椎上下两个椎体的椎体前缘，中间及后缘的椎体高度，取均值。并测量临近椎体局部Cobb角。③随访并统计两组患者用药2年中再骨折发生数量，二次手术患者数量。
1.5 统计学方法
应用SPSS 19.0进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者的手术情况
256例患者289个椎体行PKP，水泥在椎体内弥散均匀，29例患者骨水泥外渗，20例渗漏至椎体前缘或侧面2 mm处，9例外渗到间盘组织中，患者术后未觉不适感。
2.2 两组患者骨密度、椎体高度、局部Cobb角变化情况的比较
两组患者均随访，无失访病例。试验组患者骨密度用药前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），椎体高度、Cob角用药前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组骨密度用药前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05），椎体高度及Cobb角比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组与对照组用药前骨密度、椎体高度、Cobb 角比较，差异无统计学意义（P＞0.05），试验组与对照组用药前与用药第3年骨密度比较，差异有统计学意义（t=39.51，P=0.00），椎体高度比较，差异有统计学意义（t=65.77，P=0.00），Cobb 角比较，差异有统计学意义（t=81.62，P=0.00）（表 1）。
表1 两组患者PKP术后用药前和用药第3年骨密度、椎体高度、Cobb 角变化情况的比较（±s）

 
t1、P1值为试验组用药第3年与用药前比较；t2、P2值为对照组用药第3年与用药前比较；t3、P3值为两组用药前比较；t4、P4值为两组用药第3年比较
2.3 两组患者再骨折和二次手术情况的比较
试验组术后2年中有1例患者因摔倒出现临近椎体压缩性骨折并行PKP手术治疗，对照组术后11例患者出现临近椎体骨折，在1年内出现临近椎体的骨折8例，其中4例有骨水泥渗漏至间盘组织中。3例患者在第2年中出现临近椎体骨折，二次骨折发生率为7.69%，两组再骨折发生比较，差异有统计学意义（χ2=0.511，P＜0.05）。
3 讨论
3.1 骨质疏松与椎体压缩性骨折
人口的老龄化使骨质疏松症已经成为世界常见疾病的第7位[3]，在我国总人口发病率达6.6%左右，总患病人数达6000～8000万人，60岁以上的老年人及绝经后妇女好发。女性在65岁以后发病率升高明显[4]，65～84岁的女性发病率达到男性的7倍，而55～65岁只有男性的4倍。我国每年因骨质疏松引发的骨折达到70余万例，由此引起的并发症成为老年人致死致残的重要因素。骨质疏松引起的骨折好发于髋部及脊柱的胸、腰椎，绝境后的女性以脊柱压缩性骨折更多见。
3.2 椎体压缩性骨折与椎体后凸成形术
脊柱的生理弯曲包括颈胸腰骶生理弯曲，构成脊柱的生理稳定性。脊柱的椎体作为构成脊柱的基本单元，参与脊柱的生理功能及维持脊柱的稳定。椎体的压缩骨折改变了脊柱矢状位及冠状位的稳定性，造成应力异常[5]。长时间的站立及行走，这种应力的失衡[6]可导致腰背部疼痛加重，使脊柱的后凸畸形增加，进行性前屈加重，患者表现为驼背逐渐加重，椎旁肌易疲劳及神经受压，使老年患者运动协调能力下降，更容易摔倒[7]引发再骨折。椎体压缩性骨折常因受轻微的外力或低体重指数等原因所导致。目前PKP是治疗脊柱压缩性骨折主要治疗方法，临床短期效果满意。截至目前我院已开展此类手术10余年，其手术操作简单，患者术后疼痛立即缓解，术后短期效果良好，安全可靠并发症少，复位效果相对较好。通过临床实践，有部分患者在术后半年至1年出现临近椎体或跳跃椎的骨折，这种临近椎体二次骨折的原因文献报导各异。有文献报道指出与伤椎骨折后椎体的压缩率、伤椎注入骨水泥量、椎间盘渗出情况、以及骨质疏松骨密度的降低密切相关，而骨密度的减低是引起临近椎体再骨折的重要原因[8-9]，部分患者在半年后出现疼痛，以静息痛多见，有文献报道这与骨质疏松本身、术后椎体二次骨折[10-11]或其他椎体微骨折[12]成正相关。本研究中，对照组出现临近椎体骨折11例，占组内的7.69%左右，而试验组仅1例出现临近椎体的二次骨折，两组比较差异有统计学意义。这与Mudano等[13]报道的12%～52%的二次骨折发病率相对少，说明我国患者在骨折后多注意保护并减少运动。对照组中有8例出现在术后第1年，且其中4例患者可见骨水泥渗漏至椎间盘组织中，可见局部力学的改变与二次骨折的发生有关。有学者[14]通过实验证明在体外通过对临近椎体的预防性的椎体成形术，可以预防其骨折的发生。这也证明了改变临近椎体的应力强度可以预防二次骨折。试验组中术后给予长期足量的抗骨质疏松治疗，患者二次骨折的发生减少，因此椎体成形术后对骨密度的提高是预防临近椎体骨折发生重要因素之一。目前骨科通过单纯的PKP或者PVP并不能阻止骨质疏松的进行性加重，相反会因为其强度的增强，临近椎体因为应力的改变及骨密度的降低而引发的二次骨折[15-16]。因此对于PKP术后的患者治疗并未结束，足剂量足疗程规范的抗骨质疏松的治疗是取得长期良好的临床效果的重要因素。
3.3 椎体成形术后药物治疗
抗骨质疏松药物目前包括钙剂、维生素D、降钙素、双膦酸盐、雌激素受体调节剂等。骨化三醇作为维生素D中代表性药物相对于其他维生素D有其特点：①骨化三醇可直接与靶器官和组织中的维生素D受体结合，能在短时间内起效，半衰期短，无蓄集作用，不会引起维生素D中毒；②体内维生素D水平不足或正常应用均有效。③骨化三醇可增加维生素D受体活性及数量，从而治疗抵抗性引起的维生素D缺乏。骨化三醇为维生素D3经肝和肾脏羟化酶代谢为抗佝偻病活性最强的1，25-双羟代谢物。双膦酸盐类药物主要通过抑制破骨细胞介导的骨吸收，使成骨大于破骨从而发挥治疗骨质疏松的作用，而唑来膦酸是磷酸盐中代表药物。唑来膦酸通过自身的二氮咪唑杂环与骨表面的羟基磷灰石发挥更强的结合力[17]。目前文献报道对钙剂、骨化三醇与唑来膦酸联合临床应用研究缺乏长期随访，而对由于骨质疏松引起的PKP术后应用骨化三醇、唑来膦酸预防临近椎体二次骨折长期随访报道更少[18-19]。本研究试验组通过对113例患者伴有骨质疏松症的胸腰椎压缩性骨折行PKP术后立即应用钙剂和骨化三醇胶丸作为基础用药，静脉滴注唑来膦酸，用药第3年进行随访。结果显示，试验组患者用药前及用药第3年临近椎体的骨密度比较差异有统计学意义，而临近椎体局部Cob角和椎体高度比较差异无统计学意义，这提示通过3种药物足剂量足疗程的应用，患者临近椎体骨密度显著增高，与对照组比较骨密度差异有统计学意义。由此可见联合应用钙剂、骨化三醇与唑来膦酸可对由于骨质疏松引起临近椎体发生二次骨折起预防作用。目前普遍认为PKP可在短期内改善因椎体骨折导致的稳定性丧失，缓解疼痛，恢复患者功能，可在一定范围内改善畸形。本研究通过对椎体高度及局部Cobb角的测量，试验组与对照组比较，证实在椎体成形术后口服钙剂及活性维生素D并联合应用唑来膦酸可缓解后凸畸形的进一步加重，药物在椎体后凸成形术后的应用对患者长期矢状位稳定性的维持及功能的康复必不可少。
综上所述，连续两年应用骨化三醇与唑来膦酸可强化椎体成形术后临近椎体骨密度，预防临近椎体发生二次骨折发生。本研究缺乏大样本的研究讨论临近椎体应力变化与骨折的相关因素，对二次骨折的机制研究不足。
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Clinical study of Calcitriol combined with Zoledronic Acid in the prevention of adjacent vertebral fracture after vertebroplasty
SUN Jing-huaRUAN Wen-liWANG Wen-hui
Department of Orthopaedics,Dalian Second People′s Hospital,Liaoning Province,Dalian 116011,China
[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of Calcitriol combined with Zoledronic Acid in the prevention of adjacent vertebral fracture after vertebroplasty.Methods From February 2012 to June 2014,256 elderly patients with thoracolumbar vertebral compression fracture were divided into experimental group(n=113)and control group(n=143)according to whether they were willing to use Calcitriol combined with Zoledronic Acid or not after PKP surgery.In the control group,only calcium supplement was used,while in the experimental group,on the basis of the control group,Calcitriol combinedwithcontinuousZoledronicAcidwasadded.Bone mineral density(BMD),vertebral height,and local Cobb angle were measured before medication and the third year after medication in all patients.The number of refracture was calculated in the two groups.Results In the experimental group,the BMD in the third year after medication was significantly higher than that before treatment(P＜0.05).There was no significant difference in the height of vertebral body or Cob angle before and after medication(P＞0.05).The BMD of the control group before and after treatment was displayed a significant difference(P＜0.05).The height of vertebral body in control group was shorter than that before medication，and the Cob angle was larger compared with prior treatment，which were in great differences(P＜0.05).Compared with the control group after medication,the BMD was better and the vertebral height was larger in the experimental group after therapy,after medication,the Cob angle was small than that in the control group (P＜0.05).In the experimental group,there was 1 case occurred with adjacent vertebral fracture,but 11 cases in the control group.Conclusion Combination of Calcitriol and Zoledronic Acid in continuous sufficient doses can strengthen the adjacent vertebral BMD in the elderly patients with brittle fracture of thoracolumbar spine after PKP surgery,prevent fracture,and improve the long-term clinical effect.
[Key words]Vertebroplasty;Calcitriol;Zoledronic Acid;Adjacent vertebra
[中图分类号]R687.3
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721（2018）3（c）-0049-04
（收稿日期：2017-10-09
本文编辑：崔建中）