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随着新生儿重症监护技术的迅速发展，越来越多的早产儿和极低出生体质量儿（very low birth weight infant）得以存活，支气管肺发育不良（BPD）成为引起早产儿疾病和死亡的重要原因，是早产儿最常见的远期并发症之一[1]。在存活者中BPD延长了住院时间，增加了再入院和神经发育障碍的风险。在BPD放置肺表面活性物质（pulmonary surfactant）替代治疗、新的机械通气策略、限制液体输入和利尿剂的使用、最优化的营养支持及对动脉导管未闭（patent ductus arteriosus）的积极处理均已取得共识，糖皮质激素的使用仍是目前最具争议的领域[2]。探寻BPD的早期预测因子，适时阻断BPD的发病进程，减少BPD的发生发展尤为重要。早产儿出生后正常的肺泡发育程序被打乱，最终可导致肺泡组织学上的单一化及同质异构性，肺组织从囊泡期向肺泡期的发育受到阻滞，从而出现BPD的新特征肺发育停滞[3]。Notch家族由一组高度保守蛋白质组成。Notch信号参与胚胎发育、血管损伤修复、血管重构，在肺发育过程中动态表达。有研究提示Notch3与肺微血管形态异常相关。本研究对早产儿不同时段血液中Notch 3含量进行测定，分析其对BPD早期诊断的价值，为BPD早期干预提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2016年1月～2017年2月接收的胎龄27～32周，存活28 d以上的患儿共78例，其中患有BPD 23例，非BPD患儿55例，将BPD患儿设定为观察组，将同期在新生儿科诊治的、与BPD组患者胎龄性别相匹配、未诊断BPD的患儿设为对照组。BPD诊断标准参照《实用新生儿学》3版：1 min阿氏评分8～10分，不伴有先天性心脏病、气漏、肺动脉高压、ARDS、缺氧缺血性脑病、BPD等其他病变[4]，任何氧依赖（＞21%）超过28 d的新生儿。排除情况：①先天明显畸形，合并先天性心脏病等，神经系统与呼吸系统发育明显畸形；②遗传有先天性代谢疾病；③重要资料缺失；④染色体明显异常；⑤其他器官功能障碍。入组所有患儿均不在排除条件之内，所有受试者监护人对本研究知情，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

标本采集及测量：所有患儿在出生后的第7、14、21天留取血液样本，使用ELISA方法检测Notch 3含量。

治疗方案：使用经鼻持续气道正压通气（NCPAP）或呼吸机进行辅助通气，并应用PS，逐渐变为低流量吸氧，最后停止吸氧，适当限制液体入量，感染者根据药敏试验及用药经验选择合适的抗生素，对出现呼吸暂停的患儿使用氨茶碱（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H13021033）或咖啡因，输红细胞悬液纠正贫血等综合治疗手段[5]。

1.3 观察指标及标准

对患儿出生后第7、14、21 d体内的Notch 3值进行测量。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS l6.0统计软件包处理，计量资料以均数±标准差（

±s）表示，采用 t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组患儿在7、14、21 d体内Notch 3值逐渐增加，且显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 两组患儿血浆中Notch3蛋白表达的比较（U/ml，

±s）

3 讨论

早产儿的肺部发育往往正处于管道形成期结束和囊泡期的开始，且体内抗氧化酶活性低下，对于活性氧代谢产物清除不足，出生后也更容易暴露于高氧浓度、炎症反应、感染、气压伤等不利的生长环境中，各种因素导致急性肺损伤后果，且损伤后修复过程同样出现异常[6]。肺组织从囊泡期向肺泡期的发育受到阻滞，从而出现BPD的新特征肺发育停滞[7]。新型BPD病理改变以肺泡和肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数目减少、体积增大、肺泡结构简单化，肺微血管形态异常，并可见持续炎症反应，而肺泡和气道损伤以及纤维化较轻[8]。

Notch家族是由一组高度保守的蛋白质组成，其信号途径通过局部细胞间相互作用，实现细胞间通讯、胞浆内的信号转导以及核内转录，从而控制细胞的增殖、分化、凋亡、迁移及黏附等，在机体的整个生长发育过程的调控中发挥着重要的作用[9]。Notch信号参与胚胎发育、血管损伤修复、肿瘤生长过程中的血管重构，在肺发育过程中呈动态表达，并可能在调控肺泡上皮、血管内皮细胞的分化、发育中起关键作用[10]。有研究报道应用γ分泌酶抑制剂DPAT抑制Notch信号通路后，能抑制血管紧张素Ⅱ诱导的肺血管重构，降低肺动脉压力，为肺动脉高压的治疗提供了新思路[11]。有学者的研究表明：肺动脉高压小鼠的肺动脉血管平滑肌细胞内Notch 3蛋白过度表达，且肺动脉高压病情的严重程度与肺内Notch 3蛋白表达量具有正相关性；通过对基因敲除Notch 3的小鼠模型研究后发现缺失Notch 3的小鼠不会罹患肺动脉高压；使用γ分泌酶抑制剂阻断Notch 3活化，可逆转小鼠肺动脉高压[12]。这些研究都说明Notch 3信号与肺动脉高压的发生关系密切，也提示Notch 3与肺微血管形态异常相关。

肺动脉高压是发生肺血管疾病的重要环节，主要特征为动脉平滑肌的细胞增殖，血管阻力升高等。在肺部发育的关键时期，肺部循环的各类损伤容易导致肺动脉高压[13-14]。通过动物实验发现，Notch 3通过Hes 5等方式参与肺部动脉平滑肌的增殖和肺部血管重构，肺部血管中Notch 3活化程度与蛋白质的表达量和肺部动脉高压严重程度成正相关关系[15-16]。

本研究观察组患儿Notch 3的表达情况在整个病程中动态变化，从第7天开始持续升高，第21天仍处于高值。Notch 3的动态变化过程与BPD疾病的发病过程相符，推测随着Notch 3表达的升高，肺动脉压力相对高，肺部动脉平滑肌增殖和肺部血管重构，肺泡发育受阻。BPD组第7天Notch 3即已高表达，提示该组患儿出生后不久即有BPD发病倾向。因此，在胎龄较小的早产儿早期通过检测Notch 3预判BPD发生，采取有效的综合防治措施，降低疾病发生风险。

本研究仅检测血液中Notch蛋白高表达，组织病理学等方面的研究尚存在较大的局限性，有待于多中心、大样本的研究论证。

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