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埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S-构型旋光异构体[1]，是新一代的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）[2]，通过抑制胃壁细胞质子泵而减少胃酸的分泌，主要用于预防和治疗与胃酸相关的疾病，包括胃食管反流性疾病[3]、糜烂性反流性食管炎、消化性溃疡[4-5]等。研究显示，其疗效明显优于奥美拉唑[6]、兰索拉唑[7]、雷贝拉唑和泮托拉唑[8]等产品，抑酸效率更高，安全性更好，个体差异更小。

本研究拟将埃索美拉唑镁制成肠溶微丸型片剂，口服后在肠道分解成肠溶微丸而起效。微丸型片剂同时具有片剂和微丸的优点[9-11]，储存方便，可灵活分割剂量，且分割后仍能保持原来的释药特性；口服后在消化道内的分布均匀，可以避免局部浓度太大对消化道的刺激，降低不良反应，提高生物利用度；其在胃肠道的转运相对恒定，能够避免剂量突释现象，保证临床用药的安全性，个别单元包衣的失败不影响整体制剂单元释药行为的改变[12]。

本研究拟采用流化床底喷包衣法制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，然后与其他辅料压制成微丸片，并对肠溶微丸及微丸片进行质量控制，验证工艺的可行性。

1 仪器与试药

1.1 仪器

1100型高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；ZRS-8G型智能溶出仪（天津天大天发）；BS124S分析天平[赛多利斯科学仪器（北京）有限公司]；PHS-3C型精密pH计（上海精密科学仪器有限公司）；ZP9A型旋转压片机（辽宁天亿机械有限公司）；YD-1型片剂硬度仪（天津市光学仪器厂）；Mini-DPL型流化床包衣设备（重庆精工制药机械有限责任公司）。

1.2 试药

埃索美拉唑镁原料（江苏中邦制药有限公司，批号：20161101）；奥美拉唑对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100367-201604，HPLC 含量为 99.8%）；埃索美拉唑镁肠溶微丸片原研制剂（商品名：耐信，阿利斯康制药，批号：1608064）；空白丸芯（上海卡乐康包衣技术有限公司）；HPC-SSL（日本信越化学株式会社）；滑石粉（安徽山河药用辅料有限公司）；吐温80（江苏晨牌药业有限公司）；尤特奇L30D-55和尤特奇NE30D（德国Degussa公司）；枸橼酸三乙酯（TEC，北京精求化工有限责任公司）；预胶化淀粉（安徽山河药用辅料有限公司）；微晶纤维素（PH102型，美国FMC有限公司）；乳糖（德国Meggle公司）；交联聚维酮（巴斯夫中国有限公司）；硬脂富马酸钠（国药集团化学试剂有限公司），其他试剂均为分析纯。

1.3 方法

1.3.1 含量测定

1.3.1.1 色谱条件

按照高效液相色谱法（中国药典2015年版二部附录ⅤD）测定，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液（pH 7.3）-乙腈（65：35）为流动相；流速为1 ml/min；柱温为 35℃；检测波长为 302 nm；进样量为 20 μl。

1.3.1.2 溶液的制备

1.3.1.2.1对照品溶液的配制取奥美拉唑对照品20 mg，精密称定，置于100 ml量瓶中，加乙醇10 ml和磷酸盐缓冲液（pH 11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取10 ml，置于50 ml棕色量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀即可。

1.3.1.2.2 微丸含量供试品溶液的配制取微丸适量（约相当于埃索美拉唑20 mg），置于100 ml容量瓶中，加乙醇20 ml，超声处理10 min，加磷酸盐缓冲液（pH 11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取10 ml，置50 ml棕色量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得到。

1.3.1.2.3 微丸片含量供试品溶液的配制取微丸片10片，研细，精密称取适量（约相当于埃索美拉唑20mg），其他步骤同微丸含量供试品溶液。分别取对照品溶液、微丸含量供试品溶液、微丸片含量供试品溶液注入液相色谱仪，按上述色谱条件检测并记录色谱图。

1.3.2 耐酸力的测定[13]

按照《中国药典》2015版附录XC第二法，以0.1mol/L盐酸溶液500 ml为溶出介质，转速为100 r/min，2 h后，将溶出介质弃去，用水冲洗溶出杯内颗粒，照“含量测定”项下方法制备样品溶液。另取奥美拉唑对照品适量，同法配制成对照品溶液，按高效液相色谱外标法测定并计算剩余药物含量，每粒含量不得少于标示量的90%。

1.3.3 释放度的测定[13]

按照《中国药典》2015版附录XD第二法，以0.1mol/L盐酸溶液500 ml为释放介质，转速为100 r/min，2 h后，在盐酸溶液中加入预热至37℃的0.235 mol/L磷酸氢二钠溶液400 ml，转速不变，继续释放。在30 min时取样滤过，作为供试品溶液。另精密称取奥美拉唑对照品适量，配制成约20 μg/ml的溶液作为对照品溶液。按照含量测定项下的色谱条件，分别取对照品溶液和供试品溶液20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算释放量，限度为标示量的75%，应符合规定。

2 结果

2.1 含药微丸的制备

取纯化水适量，边搅拌边加入处方量的HPCSSL作为黏合剂，待溶解后，加入适量磷酸二氢钠调pH至11.0，待溶解完全后，加入处方量的滑石粉作为抗粘剂，最后加入处方量的埃索美拉唑镁原料，并配置成混悬液。称取空白丸芯20 g置流化床内，采用流化床底喷上药法，控制温度37～39℃，雾化压力0.10～0.15 MPa，风量 25 Hz，流速 0.6～1.0 ml/min。所制药丸于40℃烘箱过夜。

2.2 隔离微丸的制备

以5%的HPC-SSL水溶液为粘合剂，与适量滑石粉混合均匀后，配制成包衣液。然后用流化床底喷工艺包衣，控制温度 37～39℃，雾化压力 0.10～0.15 MPa，风量25 Hz，流速0.4～0.8 ml/min。包衣增重15%，包衣结束后保持物料于38℃流化状态干燥20 min，过筛，整粒。

2.3 肠溶微丸的制备

分别称取尤特奇L30D-55 90 g，尤特奇NE30D 10 g，单硬脂酸甘油酸1.5 g，枸橼酸三乙酯4.5 g，吐温800.6 g，备用。约处方量1/3的水加热至70℃以上，加入处方量的单硬脂酸甘油酯和吐温80，待其完全溶解后趁热乳化，加入剩余处方量的水，摇匀。将处方量的尤特奇L30D-55 90 g、尤特奇NE30D和枸橼酸三乙酯缓慢加入上述溶液中，即得包衣液。将包有隔离层的微丸30 g放入流化床中，采用底喷方式，控制温度 30～32℃，雾化压力 0.10～0.15 MPa，风量 25 Hz，流速1.0～1.5 ml/min。包衣增重40%，待肠溶包衣结束后，于40℃烘箱中放置过夜。

2.4 微丸型片剂的制备

将肠溶微丸与适合辅料混合均匀后，加入润滑剂，采用粉末直接压片法在10 kg压力下压制成平均片重为500 mg的异形片。

2.5 处方筛选

2.5.1 含药微丸处方筛选

通过单因素考察，以埃索美拉唑镁的载药率[载药率（%）=微丸含药量×微丸重量/投药量×100%]作为评价指标，考察了粘合剂浓度和滑石粉的用量对含药微丸的影响，处方及结果见表1。

表1 含药微丸处方筛选

“/”表示“无”

由试验结果可知，当粘合剂浓度为5%时，粘合剂的浓度较低，导致含药微丸的载药率偏低；当粘合剂浓度为7%时，微丸的载药率提高，但是有部分粘连，当粘合剂浓度为9%时，微丸粘连严重，无法计算载药率，因此，选择处方7%粘合剂浓度为基础处方。同时由表1可知，当提高滑石粉的用量为3 g时，含药微丸的载药率提高，当滑石粉用量为5 g时，由于抗粘剂用量过大，导致微丸的载药率降低，因此选择滑石粉用量为3 g，选择处方4为最终处方。

2.5.2 隔离层增重对药物稳定性的影响

由于埃索美拉唑镁结构中含有亚砜基结构，该结构对光、湿、酸等条件十分敏感，遇酸迅速分解，而肠溶包衣材料尤特奇L30D-55显酸性，因此，为保证药物的稳定性，需在含药层和肠溶层之间包隔离层，隔离层的增重对药物的稳定性影响较大，当隔离层增重太少时，无法阻止肠溶层对药物的影响，使药物降解；如果隔离层太厚，则影响药物的释放。经过反复试验发现，隔离层增重＜15%时，包肠溶材料时微丸变红，而隔离层增重＞20%时，药物的释放变慢，因此，选择隔离层增重为15%～20%。

2.5.3 肠溶层处方筛选

Eudragit L30D-55是常用的肠溶包衣材料，由甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯（1∶1）组成。其在酸中不溶，在pH＞5.5介质中溶解。Eudragit NE30D为非pH依赖性包衣材料，有较好的延展性和韧性。根据药物的释放要求，可将Eudragit L30D-55/NE30D以一定比例混合后调整衣膜韧性[14]。通过单因素考察，考察了肠溶层材料（尤特奇L30D-55和尤特奇NE30D）的比例及肠溶层增重对埃索美拉唑镁肠溶微丸释放度的影响。

2.5.3.1 肠溶材料对药物释放度的影响

分别配制Eudragit L30D-55/NE30D的质量比为10∶0、9∶1、8∶2 的包衣液，对隔离微丸进行包衣，并测定耐酸力和释放度，曲线如图1所示。由图可知，随着Eudragit NE30D比例的增加，药物的释放变慢。当Eudragit L30D-55/NE30D 的质量比为 10∶0 和 9∶1 时，药物释放变化不大，但当比例为8∶2时，药物释放明显变慢。Eudragit L30D-55/NE30D的质量比为10∶0时，压片后药物的耐酸力＞10%，因此综合考虑，确定Eudragit L30D-55/NE30D 的质量比为 9∶1。

图1 不同包衣材料肠溶微丸释放曲线图

2.5.3.2 包衣增重对药物释放度的影响

配制Eudragit L30D/NE30D质量比为9∶1的包衣液，包衣增重分别为30%、35%、40%、50%，并测定肠溶微丸的耐酸力和释放度，结果如图2所示。由图可知，包衣增重越多，药物在酸性介质中的释放越少。当包衣增重为30%时，药物在算中释放量（耐酸力）＞10%，而当包衣增重≥35%时，微丸型片在酸性介质中的释放量＜10%，但当包衣增重达到50%时，药物在肠液中的释放变慢，肠液中30 min内释放量＜75%，综合考虑，选择包衣增重为40%。

图2 不同包衣增重的肠溶微丸释放曲线图

2.5.4 自制样品与上市样品的比较

将制得的肠溶微丸按“耐酸力”和“释放度的测定”项下方法测定片剂的耐酸力和释放度，并与上市样品（耐信）进行比较，结果见图3。

图3 埃索美拉唑镁肠溶微丸释放曲线图

2.5.5 不同辅料对片剂的影响

将肠溶微丸和片剂辅料以1∶1的比例进行压片[15]。分别以片剂常用的辅料预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素为稀释剂，并加入交联聚维酮为崩解剂，以硬脂富马酸钠为润滑剂，对处方进行筛选，设计的处方见表2。

表2 填充剂比例的选择

“/”表示“无”

分别以胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素为辅料，按表2中处方量与埃索美拉唑镁肠溶微丸250 mg混匀，并加入交联聚维酮（PVPP）为崩解剂，0.1%硬脂富马酸钠为润滑剂。在相同压力下（10 kg）压制平均片重为500 mg的异形片。

以片剂的外观、硬度、可压性为考察指标，对片剂进行处方筛选。片面若有斑点、粘连现象即为粗糙，硬度在5 kg以下即为可压性较差，结果见表3。

表3 填充剂选择试验结果

由表3可知，处方6的片面比较粗糙，硬度较小，说明可压性较差，处方7加入微晶纤维素后可压性得到改善，但并不明显。处方8片面比较光滑，但是硬度还是较小，提示可压性较差；处方9和10提高了微晶纤维素的用量，片剂的片面外观和可压性均较好。

将处方9和处方10按“释放度的测定”项下方法测定片剂释放度，具体见图4。结果显示，处方9的释放度较慢，处方10的释放度较好。故最终确定处方10为最终处方。

图4 埃索美拉唑镁肠溶微丸型片剂的释放曲线

2.5.6 埃索美拉唑镁微丸片的释药特性

依照上述得到的结果制备3批埃索美拉唑镁肠溶微丸片，分别测定体外释放度，考察工艺的重现性，结果见图5，提示工艺重现性良好，3批样品体外释放曲线重合度很高，无显著性差异。

图5 3批埃索美拉唑镁肠溶微丸片的释放曲线

3 讨论

本实验最终确立了含药层处方，以7%的HPC-SSL水溶液为粘合剂，加入5%的埃索美拉唑镁原料和3%的滑石粉为抗粘剂，配置成含药溶液，对空白丸芯进行底喷上药，制备成含药微丸；以5%HPC-SSL水溶液对含药微丸包隔离层，隔离层增重15%～20%；以质量比为 9∶1的 Eudragit L30D-55-Eudragit NE30D混合材料作为肠包衣材料，包衣增重为40%，以乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂富马酸钠为压片用辅料，与肠溶微丸按质量比为1∶1的比例压制成约500 mg的片剂。该肠溶微丸型片剂的体外释放情况满足溶出要求，制备工艺重现性好，工艺成熟，适合工业化大规模生产。

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