张生玉1周付成2牛玉兰2吴 倩2

1.江苏省宿迁卫校，江苏宿迁 223800；2.江苏省宿迁市钟吾医院感染科，江苏宿迁 223800

[摘要]目的探讨扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床效果。方法选取2013年1月～2016年12月宿迁市钟吾医院住院治疗的乙肝肝硬化120例随机分为观察组60例、对照组60例。两组患者均给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、保肝降酶治疗，对照组口服恩替卡韦分散片，0.5 mg/次，每日1次。观察组在对照组治疗基础上给予扶正化瘀胶囊口服，每次0.2 g，每日3次。观察两组治疗前及治疗后6个月的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白 （Alb）、总胆红素（TBil）、Child-Pugh 评分、HBV-DNA 定量、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、透明质酸（HA），门静脉主干平均血流速度（v）、门静脉主干内径（D）。结果治疗后，两组的 ALT、AST、Alb、TBil、LN 、Ⅳ-C、HA、Child-Pugh 评分、HBV-DNA 定量明显好于治疗前（P＜0.05）。观察组治疗后的Alb、Child-Pugh评分、LN、Ⅳ-C、HA明显好于对照组（P＜0.05）。对照组治疗后的门静脉主干平均血流速度（v）、门静脉主干内径（D）虽然较治疗前有改善但差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后的门静脉主干平均血流速度（v）好于治疗前（P＜0.05），门静脉主干内径（D）虽然较治疗前有改善但差异无统计学意义（P＞0.05）。结论恩替卡韦治疗乙肝肝硬化时可迅速抑制病毒复制，降低外周血液乙肝病毒数量，使肝功能恢复正常，联合扶正化瘀胶囊时可降低Child-Pugh评分，提高Alb水平，改善肝纤维化指标，改善门静脉血流动力。

乙型肝炎（乙肝）作为常见病、多发病，对人民的健康危害极大。2006年国家疾控中心对全国1～59岁人群检测发现，HBsAg阳性率为 7.18%[1]，2014年国家疾控中心对全国1～29岁人群进行HBsAg流行病学调查，显示1～4岁HBsAg阳性率为0.32%，5～14岁为 0.94%，15～29岁为 4.33%[2]。 虽然 1～14岁人群由于对新生儿采取联合免疫措施使青少年HBsAg阳性率大大下降，在成人中HBsAg率仍然很高。慢性乙型肝炎患者每年有2%～10%发展为肝硬化[3]，代偿期肝硬化1年病死率为1%～4%，失代偿期肝硬化年死亡率为20%～60%[4]。目前治疗乙肝肝硬化最常用的药物为核苷（酸）类似物[5]，但这类药物仅起到抑制乙肝病毒复制，减轻肝脏炎症及纤维化，延缓肝硬化失代偿的作用[1]。为了进一步提高恩替卡韦对肝硬化的疗效，本研究联合使用扶正化瘀胶囊，并取得一定经验，现总结如下。

选取2013年1月～2016年12月宿迁市钟吾医院住院治疗的乙肝肝硬化120例，将其随机分为观察组60例、对照组 60例，其中观察组:男 39例，女21例；年龄 26～62 岁，平均（43.2±8.7）岁；肝硬化病程1～8 年，平均（3.8±2.1）年；Child-Pugh 分级:A 级 32例，B级28例。对照组:男36例，女24例；年龄22～67岁，平均（41.1±9.5）岁；肝硬化病程 2～10 年，平均（4.5±3.2）年；Child-Pugh分级:A级34例，B级26例。两组患者的性别、年龄、病程、Child-Pugh分级差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有病例诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[1]。入组标准:HBsAg（+），HBVDNA可检出。超声、CT或磁共振有肝硬化表现，除外合并丙肝、酒精肝、脂肪肝、糖尿病、HIV感染、肝癌、心肺肾脏严重疾病者及既往有核苷类似物使用史的。本研究已经本院医学伦理委员会批准同意。

两组患者均给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、保肝降酶治疗，对照组口服恩替卡韦分散片（江西青峰药业有限公司，批准文号:国药准字H20100141），0.5 mg/次，每日1次。观察组在对照组治疗基础上给予扶正化瘀胶囊（上海黄海制药有限责任公司，批准文号:国药准字Z20020073）口服，每次0.2 g，每日3次。

治疗前及治疗后6个月时，观察两组的如下指标。①肝功能指标:丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白 （Alb）、总胆红素 （TBil）。使用URIT-8020全自动生化分析仪检测。②Child-Pugh评分（评分方法:将肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间的不同状态分为3个层次，分别记以1、2、3分，并将5个指标计分相加，总和最低分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为A、B、C三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害。HBV-DNA定量（采用荧光定量PCR法，检测下限为＜500 U/ml）。③肝纤维化:层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、透明质酸（HA），采用放射免疫法检测。④门静脉主干平均血流速度（v）、门静脉主干内径（D），采用彩色多普勒检测。

采用统计学软件SPSS 20.0分析数据，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用 t检验，以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

两组治疗前的ALT、AST、Alb、TBil水平差异无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后，两组的 ALT、AST、Alb、TBil明显好于治疗前（P＜0.05）。两组治疗后的ALT、AST、TBil水平差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后 Alb水平明显高于对照组（P＜0.05）（表 1）。

两组治疗前的Child-Pugh评分、HBV-DNA定量差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组的Child-Pugh评分、HBV-DNA定量较治疗前明显改善（P＜0.05）。治疗后，治疗组的Child-Pugh评分明显好于对照组（P＜0.05），两组的HBV-DNA定量差异无统计学意义（P＞0.05）（表 2）。

两组治疗后的LN、Ⅳ-C、HA均好于治疗前（P＜0.05），治疗后，观察组的LN、Ⅳ-C、HA均好于对照组（P＜0.05）（表 3）。

两组治疗前的v、D异均无统计学意义 （P＞0.05）。对照组治疗后的v、D虽然较治疗前有改善但差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后的v好于治疗前 （P＜0.05），D虽然较治疗前有改善但差异无统计学意义（P＞0.05）（表 4）。

乙型病毒性肝炎目前仍然是我国肝硬化的主要原因[6]。乙肝的发病机制目前还不是完全清楚，大量的研究提示，乙肝病毒感染后的免疫应答反应是造成肝损害的主要机制，肝细胞损伤及反复发生的炎症反应是乙肝患者发展为肝硬化的主要因素[7]，一般认为乙肝病毒感染后可通过HBeAg、HBx干扰维甲酸诱导基因、Toll-样受体抑制非特异免疫应答反应[8]。乙肝患者外周血中浆样树突状细胞、髓样树突状细胞数量减少，髓样树突状细胞出现成熟障碍，浆样树突状细胞产生IFN-α的能力降低，机体诱导HBV特异性T细胞功能下降，乙型肝炎病毒清除能力下降[9]。乙型肝炎病毒在外周血液中的载量是肝硬化、肝癌的独立高危因素[10-11]，有效控制外周血液中乙型肝炎病毒的载量可明显改善肝功能，延缓肝硬化进展。恩替卡韦可通过抑制乙肝病毒多聚酶的活性，达到强效抑制病毒复制效果[12]，恩替卡韦抗病毒速度快、作用强、耐药屏障高[13]。使用恩替卡韦抗病毒治疗慢性乙型肝炎后可有效控制外周血液乙肝病毒载量，促进肝功能恢复。本研究结果显示，两组在使用恩替卡韦6个月后，ALT、AST、Alb、TBil，Child-Pugh 评分、HBV-DNA 定量，肝纤维化指标明显好于治疗前（P＜0.05），提示恩替卡韦对乙肝肝硬化的肝功能、纤维化指标、病毒载量的改善作用十分明显。

乙肝肝硬化从中医角度讲是由湿邪浸淫所致。治疗上应该从活血化瘀、扶正补虚、益精养肝入手。扶正化瘀胶囊的药物成分是发酵虫草菌丝粉、桃仁、丹参、绞股蓝、五味子、松花粉。扶正化瘀胶囊具有活血祛瘀、益精养肝的功效[14]。该药药性平和，能用于绝大多数的各个分期肝硬化患者。扶正化瘀胶囊中的冬虫夏草具有补虚损、益气养精的作用；松花粉可以益气养阴；桃仁能活血化瘀；丹参可助桃仁化瘀解毒。诸药合用，共奏活血化瘀、扶正补虚、益精养肝之功效[15]。从西医角度讲，扶正化瘀胶囊可以通过抑制细胞因子TGF-β1的表达、抑制肝星状细胞分泌胶原、抑制肝星状细胞的活化和增殖、提高间质胶原酶活性、抗肝窦毛细血管化等发挥抗肝硬化的作用[16-17]。赖江琼等[18]的研究提示，扶正化瘀胶囊能在一定程度上使乙肝肝硬化的纤维化得到逆转。

本研究发现扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦相比单用恩替卡韦可使乙肝肝硬化患者的Alb明显升高，Child-Pugh评分、纤维化指标明显改善，v好于治疗前。

综上所述，恩替卡韦治疗乙肝肝硬化时可迅速抑制病毒复制、降低外周血液乙肝病毒数量、使肝功能恢复正常。联合扶正化瘀胶囊时可降低Child-Pugh评分，提高Alb水平、改善肝纤维化指标、改善门静脉血流动力。

[1]Liang X，Bi S，Yang W，et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China—declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J].Vaccine，2009，27（47）:6550-6557.

[2]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中国肝脏病杂志（电子版），2015，7（3）:1-18.

[3]中华医学会肝病学分会.乙肝相关肝硬化诊疗规范专家共识（2014 版）[J].中华消化杂志，2014，34（2）:221-223.

[4]科技部十二五重大专项联合课题组.乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理[J].中华肝脏病杂志，2014，22（3）:327-335.

[5]闫宏，宁福军.恩替卡韦诊疗乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的临床效果分析[J].中国当代医药，2016，23（12）:107-109.

[6]王秀珍，刘雪峰.2041例肝硬化病因及并发症分析[J].浙江医学，2017，39（1）:37-39.

[7]张洁，周振华，孙学华，等.单核巨噬细胞与乙型肝炎病毒感染的研究进展[J].中西医结合肝病杂志，2017，27（3）:185-189.

[8]刘慧，鲁凤民.HBx蛋白与宿主胞内蛋白相互作用对增强HBV 复制的研究进展[J].肝癌电子杂志，2016，3（2）:11-15.

[9]吴江华.SB-525334对肝星状细胞胶原分泌和microRNA表达的影响[D].石家庄:河北医科大学，2016.

[10]孙国战.乙肝患者肝癌患病风险及其预防分析[J].医学理论与实践，2015，28（2）:203-204.

[11]张云涛，孟明星，李焱等.恩替卡韦和干扰素在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用[J].实用临床医药杂志，2015，19（7）:127-128.

[12]李想.乙肝肝硬化并发原发性肝癌的危险因素分析[J].临床医学，2015，35（10）:48-50.

[13]郎静，赵龙凤，许翠萍.恩替卡韦抗病毒治疗失代偿期乙肝肝硬化患者的临床疗效分析[J].中国现代医生，2015，53（14）:71-73.

[14]杨智娟.恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗乙肝肝硬化失代偿期的临床观察[J].当代医学，2015，22（17）:132-133.

[15]毕玉珍.扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗乙肝肝硬化的临床疗效[J].数理医药学杂志，2016，29（5）:720-721.

[16]王清兰，陶艳艳，沈丽，等.扶正化瘀方影响转化生长因子β1/Smad信号通路的抗肝纤维化作用机制[J].中西医结合学报，2012，10（5）:561-568.

[17]郭小平.恩替卡韦联合扶正化瘀治疗肝硬化代偿期78例疗效观察[J].中国医刊，2016，51（12）:96-98.

[18]赖江琼，刘国安，潘兴南，等.恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗64例乙型肝炎肝硬化超声表现及临床疗效分析[J].实用肝脏病杂志，2011，14（6）:488-489.

Clinical effect of Fuzheng Huayu Capsules combined with Entecavir in the treatment of liver cirrhosis of hepatitis B

ZHANG Sheng-yu1ZHOU Fu-cheng2NIU Yu-lan2WU Qian2
1.Suqian Nursing School of Jiangsu Province,Suqian 223800,Chna;2.Department of Infection,Zhongwu Hospital of Suqian City,Jiangsu Province,Suqian 223800,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical effect of Fuzheng Huayu Capsules combined with Entecavir in the treatment of liver cirrhosis of hepatitis B.MethodsFrom January 2013 to December 2016,120 patients with liver cirrhosis of hepatitis B treated in Zhongwu Hospital of Suqian City were selected and they were divided into the observation group(n=60)and control group(n=60)in random.The Compound Glycyrrhizin,Reduced Glutathione,liver protection,and enzyme decrease were provided in both groups.In the control group,oral administration of Entecavir Dispersible Tablets was applied,0.5 mg each time,once a day.In the observation group,Fuzheng Huayu Capsules for oral administration was adopted,0.2 g each time,3 times per day.Alanine transaminase(ALT),aspartate aminotransferase(AST),albumin(Alb),total bilirubin(TBil),Child-Pugh score,HBV-DNA quantitative,laminin(LN),Ⅳ-collagen(Ⅳ-C),hyaluronic acid(HA),mean flow velocity of main portal vein(v),and internal diameter of portal vein(D)were compared and observed in the two groups before and after 6 months treatment.ResultsAfter treatment,ALT,AST,Alb,TBil,LN,Ⅳ-C,HA,Child-Push score,and HBV-DNA quantitative were significantly better than those before treatment(P＜0.05).Alb,Child-Pugh score,LN,Ⅳ-C,and HA in the observation group were all better than those in the control group after therapy(P＜0.05).There was no great difference in improvement of mean flow velocity of main portal vein(v),and internal diameter of portal vein(D)in the control group compared with that before(P＞0.05).In the observation group,the improvement of mean flow velocity of main portal vein(v)was better than that before with a statistical difference.Meanwhile,internal diameter of portal vein(D)in the observation group after therapy was greatly improved but without statistical significance(P＞0.05).ConclusionEntecavir treating liver cirrhosis of hepatitis B can swiftly inhibit viral replication and decrease the amount of hepatitis B virus in peripheral blood,and restore the liver function to normal.Entecavir combined with Fuzheng Huayu Capsules can reduce Child-Pugh score,increase Alb level,and improve liver fibrosis indexes and portal vein hemodynamics.

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）12（b）-0147-04

（收稿日期:2017-09-06本文编辑:许俊琴）