周会芳 李 勤▲

昆明医科大学第五附属医院神经内科，云南个旧 661000

缺血性卒中使用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA） 静脉溶栓治疗是最有效的措施之一，然而静脉溶栓治疗是一把双刃剑，其带来的风险-出血转化（hemorrhagic transformation，HT），是溶栓治疗后最严重的并发症，可造成患者病情恶化甚至死亡，影响静脉溶栓治疗的推广。如何减低或规避出血转化的风险，提高溶栓治疗的疗效及安全性，成为临床医生面临的重要问题。现就急性缺血性脑卒中 （Acute Ischemic Stroke，AIS）静脉溶栓后出血性转化的临床危险因素、影像学改变及血清标志物的研究进展予以综述。

1.1.1 基线NIHSS评分 NIHSS评分可反映病情严重程度，分值越高，说明AIS病变范围越大和（或）织缺血程度越高[1]。招远祺等[2]研究发现，基线NIHSS评分是HT的独立影响因素。以NIHSS评分分值划分rt-PA静脉溶栓治疗禁忌证的研究国内外尚无统一定论，ECASS-Ⅲ将NIHSS评分＞25分作为溶栓的禁忌证[3]，刘芳等[4]研究结果提示，NIHSS评分作为预测溶栓后发生HT的最佳阈值为11分，黄银辉等[5]则认为基线NIHSS评分≥18分的患者应慎重选择溶栓。

1.1.2 起病溶栓时间 AIS静脉溶栓的目的是为了挽救缺血半暗带。美国食品药品管理局（Food and Drug Admistraton，FDA）批准应用rt-PA静脉溶栓仅限于发病 3 h内[6]。 ECASS-Ⅲ研究[7]证实 AIS发病 3.0～4.5 h溶栓可以获益。陈娟等[8]研究显示，发病超过6 h的AIS在rt-PA静脉溶栓治疗后24 h时血浆纤维蛋白原水平较基线时显著下降。

1.1.3 年龄 第三次国际卒中试验（Third International Stroke Trial，IST-3）研究表明，与＜80 岁静脉溶栓的患者相比，年龄＞80岁的患者不增加自发性脑内出血（SICH）发生风险，但患者预后欠佳[9]。最新指南[10]中尽管将＞80岁年龄定为静脉溶栓的相对禁忌证，表明高龄患者不排除在溶栓标准外，因此在临床中评估老年人的脑白质淀粉样血管病变及动脉血管的玻璃样变性等多种出血风险后，应积极且谨慎选择高龄患者进行溶栓治疗。

1.1.4 高血糖 一个随机对照多中心临床试验PROACT-Ⅱ研究显示[11]，入院时随机血糖≥11．1 mmol/L是SICH的危险因素。高血糖与阿替普酶溶栓后出现HT相关，血糖每增高1 mmol/L，HT发生率增加7%，且更易发生症状性脑出血[12]。目前AIS时血糖控制目标指南推荐仍存在不足[10]；AIS患者入院时随机血糖超过10 mmol/L时可给予胰岛素治疗，指南中却未提及静脉溶栓时血糖的管理。故仍需大量前瞻性临床试验进一步探讨可减轻溶栓后脑出血转化风险的血糖控制范围。

1.1.5 高血压 邹明等[13]研究指出，溶栓治疗24 h后收缩压升高为AIS患者静脉溶栓治疗后出血性转化发生的主要因素。苏敏等[14]发现，由于舒张压增高对患者血管的破坏性要比收缩压更严重，所以基线舒张压≥100 mmHg是HT的独立危险因素。也有研究得出AIS 24 h内的血压变异与溶栓7 d内的出血转化独立相关[15]。综上所述，无论是收缩压或者舒张压还是变异性都是HT的独立危险因素，因此积极调整早期血压减轻脑出血转化风险，对临床AIS患者溶栓的意义重大。

1.1.6 心房纤颤 国际上许多大型研究均未将合并心房纤颤作为溶栓治疗的排除标准，国内许多研究表明[16-17]虽然心房纤颤患者溶栓后颅内出血风险高于非心房纤颤组，但远期预后并没有明显增加病死率及致残率。

2.1.1 CT早期缺血改变 最新指南将早期CT低密度影＞1/3大脑半球列为绝对禁忌证[12]，可能是溶栓治疗的出血转化风险远大于治疗效果及预后。因此CT早期缺血改变为早期静脉溶栓决策提供依据。

2.1.2 MR灌注成像 联合使用 PWI和 DWI，其中PWI＞DWI提示存在缺血暗带，这类患者的溶栓治疗可取得良效，但在基于CT溶栓的患者中，行多模式MRI检查可能存在PWI=DWI、PWI＜DWI等不适合溶栓治疗的情况，但单纯依据CT进行了溶栓，而可能增加患者颅内出血的风险[18]。陈伟莉等[19]研究发现，Tmax＞8 s为预测AIS溶栓后脑实质出血（PH）型出血转化的最佳阈值，且Tmax＞8 s、体积＞45 ml可独立预测溶栓后PH型出血转化的发生。

2.2.1 基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9） MMP-9可引起血-脑屏障的开放和破坏，参与到许多神经疾病的炎症反应，损害血管内皮细胞基底膜的完整性，增加rt-PA静脉溶栓治疗所致的脑出血的发生率，其可作为脑梗死后出血性转化的标志物[20]。有研究根据MMP-9的致病机制，使用MMP-9溶栓剂抑制MMP-9活性，减少基底膜受损及血脑屏障的损害，增加急性卒中血栓溶解的安全性[21]。

2.2.2 血浆纤维蛋白原 有研究[22]显示溶栓后早期纤维蛋白原水平下降是PH出现的危险因素，监测其早期变化有利于临床上及时预测PH发生的可能性。

2.2.3 血浆中PAI-1和TAFI水平 Ribo等[23]研究提出，PAI-1和TAFI基础水平为症状性颅内出血独立预测因素，发现PAI＜21.4 μg/l水平易诱发出血性转化的发生，当TAFI＞180%时，会使SICH显著增加。

早期溶栓治疗是公认的急性脑梗死的有效治疗措施，但溶栓后有出血的风险在一定程度上限制了溶栓的应用。随着静脉溶栓的发展，国内外研究在静脉溶栓的适应证及禁忌证方面均有重大突破，越来越多的AIS患者能够从中获益。通过对急性脑梗死溶栓后出血性转化的相关因素深入研究，除了要考虑NIHSS、年龄、血压、血糖等临床危险因素外，尚需结合影像学及临床检验生物学标志物等，综合评估出血性转化的风险，降低溶栓出血转化的发生率，更好地改善患者预后，减少社会和家庭负担。此外，导致我国缺血性卒中静脉溶栓率低的主要原因是国内很多医院还未建立相对完整的静脉溶栓体系，所以国内的医院仍需进一步努力。

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Research progress of hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis in ischemic stroke

ZHOU Hui-fang LI Qin▲
Department of Neurology,the Fifth Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Province,Gejiu 661000,China

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）12（a）-0016-03

（收稿日期：2017-08-24 本文编辑：崔建中）