高 勇 饶放萍 张万泉 欧阳少明 饶义康 金绍琍

江西省萍乡市第二人民医院骨一科，江西萍乡 337000

[摘要]目的探讨辛伐他汀联合阿仑膦酸钠对老年髋部骨折内固定术后骨愈合的影响。方法选择2014年5月～2017年2月我院收治的老年髋部骨折内固定术患者45例，根据随机数字表法分为三组，每组15例。治疗组采用辛伐他汀和阿仑膦酸钠治疗，对照组采用阿仑膦酸钠治疗，空白组采用常规维生素D、碳酸钙D3片治疗。观察患者四个时间段的髋部骨折愈合情况，测定血清骨碱性磷酸酶（BAP）及骨钙素（BGP）水平。结果三组患者术后12周、6个月、12个月的骨折骨痂愈合率分别与术后第1周比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组患者术后12周、6个月的骨折骨痂愈合率分别高于对照组、空白组，差异有统计学意义（P<0.05），三组术后12个月的骨折骨痂愈合率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与术前比较，三组患者术后第1周的BAP水平均明显升高，而BGP水平均降低，但各组组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后12周、6个月，治疗组患者BAP、BGP水平均明显高于对照组、空白组，差异有统计学意义（P<0.05），对照组与空白组的BAP、BGP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论辛伐他汀联合阿仑膦酸钠可作为一种有效的选择方案，抗骨质疏松治疗疗效明显，有利于改善骨质量。

目前骨髋部骨折手术后抗骨质疏松治疗存在一定的争议，阿仑膦酸钠作为抗骨质疏松的主流药物，能够减少骨质疏松性骨折术后假体或内固定物的松动，但其可能存在影响破骨-成骨偶联过程的机制，及影响骨折的愈合仍存在争议[1-3]。辛伐他汀作为一种降血脂药物，可发挥潜在的促进骨折愈合的效果[4-5]。目前，关于辛伐他汀及阿仑膦酸钠治疗骨质疏松性髋部骨折愈合的相关文献报道较少，本研究探讨其在促进骨质疏松性髋部骨折愈合上的疗效，现报道如下。

选择2014年5月～2017年2月在我院收治的绝经后妇女与＞70岁的老年男性股骨粗隆间骨折并行股骨粗隆间骨折切开复位内固定术患者45例，根据随机数字表法分为三组，每组15例。治疗组15例，平均年龄（67.12±13.18）岁；对照组 15 例，平均年龄（65.98±13.56）岁；空白组15例，平均年龄（68.98±11.33）岁。三组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具可比性。

1.2.1 纳入标准[6]①所有患者伤前均排除服用激素、免疫抑制剂、钙剂、酗酒等影响骨代谢因素；②非暴力低能量损伤粗隆间骨折者；③初诊为骨质疏松症并均未进行正规抗骨质疏松治疗；④术前均查双能X线骨密度检查T值均＞-2.5标准差，明确骨质疏松诊断。⑤本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2.2 排除标准[6]①严重暴力骨折，合并其他部位外伤；②合并神经、精神疾患等疾病不能配合治疗者；③代谢性骨病，继发性骨质疏松；④不能耐受手术；⑤消化道溃疡、食管异常，无法坐起等阿仑膦酸钠禁忌证。

患者入院后予卧床3～5 d，完善术前准备后予髋部骨折内固定手术。患者均采用连续硬膜外麻醉，取仰卧位。防旋股骨近端髓内钉（PFNA）术：对于大部分患者特别是股骨近端内侧粉碎性骨折、内侧支柱塌陷患者行防旋股骨近端髓内钉（PFNA）术治疗，术中取平卧位，牵引复位股骨粗隆间骨折，C臂机证实复位效果良好后，于大粗隆定点稍偏外开口，影像监视下导向针插入至髓腔，选取合适PFNA沿导向针缓慢插入至髓腔，C臂机定位锁定位，完成刀片及锁钉的植入。钢板螺钉内固定术：对于少部分股骨近端骨折患者采取解剖锁定钢板螺钉内固定术，C臂机监视下复位股骨粗隆间骨折，行股骨近端外侧切开并剥离股外侧肌，在合适股骨近端外侧锁定钢板及螺钉固定骨折断端，C臂机证实骨折复位良好及钢板螺钉位置良好。在手术过程中，依据患者术前血红蛋白情况，术中出血情况及术后复查血红蛋白情况决定是否输血，维持血红蛋白在85 g/L以上。

术后给予常规预防感染、深静脉血栓等治疗，指导患肢功能锻炼。术后三组患者给予对应的口服药物治疗。空白组采用维生素D、碳酸钙D3片的治疗方法，对照组在空白组基础上加服阿仑膦酸钠，治疗组在对照组的基础上加服辛伐他汀。其中辛伐他汀剂量为 20 mg/d，夜间口服，碳酸钙 D3片，2次/d，早晚各1次，均术后第2 d开始用药；阿伦磷酸钠70 mg/周，晨起坐姿或直立口服，200 ml水送服，术后10～14 d开始服用。

影像学表现：术后1周内，12周，6个月，12个月给予常规髋部X线检查，由同一手术医师与放射科医师阅片，观察髋部骨折骨痂愈合及髋部内固定物位置情况。临床骨折愈合标准[7]：①局部无压痛，无纵向叩击痛及异常活动；②X线显示骨折线模糊，有连续性骨痂通过骨折线；③在解除外固定情况下，上肢能平举1 kg达1 min，下肢能不扶拐在平地连续徒手步行3 min，≥30步。④连续观察两周骨折处不变形，则观察的第1 d即为临床愈合日期。

血清骨碱性磷酸酶（BAP）及骨钙素（BGP）水平测量：术前，术后1周内，12周，6个月采集患者清晨空腹静脉血2 ml，经2500 r/min离心10 min。采用酶联免疫吸附（ELISA）法（美国Nova型全自动酶标仪）测定BAP及BGP水平。相关试剂盒（购自上海恒远）且严格按照仪器说明书操作。其中BAP正常值0～33 μg/L，BGP正常值6.5～65 ng/ml。

采用统计学软件SPSS 16.0分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用 t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

三组患者术后12周、6个月、12个月的骨折骨痂愈合率分别与术后第1周比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组患者术后12周、6个月的骨折骨痂愈合率分别高于对照组、空白组，差异有统计学意义（P<0.05），三组术后12个月的骨折骨痂愈合率比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

三组患者术前BAP、BGP水平比较（P>0.05）；与术前比较，三组患者术后第1周的BAP水平均明显升高，而BGP水平均降低，但各组组间比较无明显统计学差异（P>0.05）；术后12周、6个月治疗组患者BAP、BGP水平均明显高于对照组、空白组，差异有统计学意义（P<0.05），对照组与空白组的BAP、BGP水平比较差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

阿仑膦酸钠是一种人工合成的双膦酸盐化合物，通过结合羟基磷灰石，抑制破骨细胞功能，诱导破骨细胞凋亡，发挥抗骨质疏松作用，而骨折愈合是破骨细胞和成骨细胞耦连作用的结果。阿仑膦酸钠对骨折愈合脱偶联作用可能会导致骨重塑形过程延长，对骨折愈合有抑制作用，但长期应用阿仑膦酸钠其发生率显著降低[8-9]。另外，阿仑膦酸钠的潜在优势可有效预防股骨植入物周围骨的骨质流失，提高内植入物稳定性，减少破骨细胞介导的骨溶解的独特机制及较强的优势[10-11]。也有研究证实，阿仑膦酸钠可通过抑制巨噬细胞活性，降低细胞活性因子的分泌，抑制破骨细胞活性来增加骨密度，提高植入物的固定程度，延长假体的寿命，减少假体周围骨折的危险[12]。因此联用阿仑膦酸钠及成骨类药物是骨质疏松性骨折术后抗骨质疏松治疗的热门。

他汀类药物是常用的降血脂药物，1999年郑勇等[13]首次通过药物筛选报道了辛伐他汀具有促进骨形成的潜能。穆树林等[14]通过动物实验证实辛伐他汀通过促进BAP表达来增强骨折部位的局部血运，加速软骨性骨痂生长。阿仑膦酸钠有助于恢复骨质疏松骨折愈合后生物力学功能，而辛伐他汀可发挥协同作用[15]，联合应用两种作用机制相反的药物对骨质疏松骨折的治疗效果良好[16]。

应用碳酸钙D3及维生素D做为骨质疏松髋部骨折术后的基础治疗，联合阿伦磷酸钠及辛伐他汀方案来抗骨质疏松治疗，结果显示患者普遍存在骨密度较低，而骨转换率指标较高，表现为BGP、BAP水平均明显较高，而只给予碳酸钙D3和辛伐他汀患者术前及术后1周的BAP及BGP均维持较高水平，且未见明显差异性，这与骨质疏松性髋部骨折患者骨密度及骨转换率呈负相关结论相一致[17-18]。术后12周，治疗组出现骨痂例数明显多于其他两组，说明术后给予辛伐他汀能够促进骨折愈合，即使阿伦膦酸钠降低骨转化速度，但辛伐他汀及碳酸钙D3仍能较好的促进骨折愈合。术后12周及6个月，对照组及空白组病例骨痂形成例数无明显差异，术后没有发现阿仑膦酸钠可明显影响骨痂形成的证据，也有可能是碳酸钙D3本身存在一定的促进骨折愈合效果。辛伐他汀在一定程度上能抵消抑制效果，能较好的促进骨质疏松髋部骨折术后骨折愈合[19-20]。

综上所述，骨质疏松性髋部骨折患者在常规维生素D及钙复合制剂基础上，术后给予抗骨质疏松治疗疗效明显，且辛伐他汀联合阿仑膦酸钠可作为一种有效的选择方案，有利于改善骨质量，减少骨折再次发生。

[1]张岩，刘昊，邢磊，等.辛伐他汀与阿仑膦酸钠对去卵巢大鼠骨丢失及力学性能退变干预效果的比较[J].医学研究生学报，2016，29（4）：375-379.

[2]黄诚，王诗尧，翁习生.双膦酸盐类药物在临床应用中的进展[J].实用骨科杂志，2016，22（1）：39-42.

[3]李新萍，李晓玉，李宁，等.老年骨质疏松患者髋部骨折术前后骨转换生化标志物的变化[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2017，10（4）：320-327.

[4]王月娥，赵德军.阿仑膦酸钠联合辛伐他汀治疗糖尿病合并骨质疏松的疗效分析[J].中国临床保健杂志，2016，19（2）：215-217.

[5]孟子煊，李金源，石鹰.阿仑膦酸钠、辛伐他汀在糖尿病大鼠下颌骨骨折愈合过程中的作用[J].蚌埠医学院学报，2016，41（3）：296-298.

[6]丁春发，韩锡华，汪浩.老年人髋部骨质疏松性骨折100例临床诊治分析[J].临床医药文献电子杂志，2015，2（29）：5983-5984.

[7]石钢，翁科迪，张新根，等.老年髋部骨折术后早期抗骨质疏松治疗的临床研究[J].医学研究杂志，2017，46（7）：97-100.

[8]SebestyénA，MesterS，VokóZ，etal.Wintertimesurgeryincreases the risk of conversion to hip arthroplasty after internal fixation of femoral neck fracture[J].Osteoporos Int，2015，26（3）：1109-1117.

[9]王铁钢，平少华.锁定钢板内固定联合抗骨质疏松药治疗老年桡骨远端骨折的效果观察[J].中国医药导报，2015，12（4）：60-62.

[10]金鑫，关凯.椎体成形术联合阿仑膦酸钠治疗老年骨折疏松性椎体压缩性骨折的近期疗效分析[J].生物骨科材料与临床研究，2017，14（3）：16-20.

[11]刘建，田宝方，王文珠，等.局部注射辛伐他汀修复轻中度不稳定肱骨骨折：对骨愈合及骨密度的影响[J].中国组织工程研究，2015，19（37）：5933-5937.

[12]Akcay S，Satoglu IS，Kazmoglu C.Osteosynthesis of Unstable Intracapsular Femoral Neck Fracture by Dynamic Locking Plate or Screw Fixation：EarlyResults[J].J Orthop Trauma，2014，28（2）：70-6.

[13]郑勇，秦承东，杨阳.内固定与人工股骨头置换治疗高龄患者股骨粗隆间骨折的疗效对比[J].中国老年学杂志，2013，33（20）：5197-5198.

[14]穆树林，张柳，田发明，等.甲状旁腺激素1-34、阿仑膦酸钠、辛伐他汀治疗大鼠骨质疏松效果的比较[J].中国组织工程研究，2016，20（46）：6854-6860.

[15]Viberg B， Ryg J，Overgaard S，et al.Low bone mineral density is not related to failure in femoral neck fracture patients treated with internal fixation[J].Acta Orthop，2014，85（1）：60-65.

[16]林锦秀，孙东升，郑潇，等.局部应用辛伐他汀促进前交叉韧带重建骨隧道腱骨愈合的效应[J].山东大学学报（医学版），2015，53（3）：27-31.

[17]潘寒松，周健，任诗佳.辛伐他汀对老年人骨质疏松性骨折愈合的影响[J].海峡药学，2013，25（6）：168-169.

[18]Mundy AR.Pelvic fracture injuries of the posterior urethra[J].World J Urol，1999，17（2）：90-95.

[19]李博乐.中西医结合治疗骨质疏松性髋部骨折术后临床研究[J].新中医，2016，48（1）：67-68.

[20]管林聪，唐志宏，邹国耀.辛伐他汀/脱蛋白骨对兔前交叉韧带重建腱-骨早期愈合的影响[J].蛇志，2016，28（1）：9-11.

Effects of Alendronate sodium combined with Simvastatin on bone healing after hip fracture internal fixation in elderly patients

GAO Yong RAO Fang-ping ZHANG Wan-quan OUYANG Shao-ming RAO Yi-kang JIN Shao-li
Department of the First Orthopedics,the Second People′s Hospital of Pingxiang City in Jiangxi Province,Pingxiang 337000,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of Simvastatin combined with Alendronate sodium on bone healing in elderly patients with hip fracture internal fixation.MethodsForty-six patients with hip fracture and internal fixation who were treated in our hospital from May 2014 to February 2017 were divided into three groups according to the random number method,15 cases in each group.The treatment group was treated with Simvastatin combined with Alendronate sodium,the control group was treated with Alendronate sodium,the blank group was treated with conventional Vitamin D and Calcium Carbonate D3tablets.The healing of hip fractures and the levels of serum bone alkaline phosphatase(BAP)and osteocalcin(BGP)were measured at four time intervals.ResultsThe healing rate of callus at 12 weeks,6 months and 12 months after operation was statistically significant compared with the first week after operation (P<0.05).The healing rate of callus at 12 weeks,6 months after operation in the treatment group was higher than that in the control group and the blank group(P<0.05).The difference of the callus healing rate between the three groups after 12 months was not statistically significant(P>0.05).Compared with preoperative,the levels of BAP were significantly increased in the first week after operation,but the levels of BGP were decreased,but there was no significant difference between the both two groups(P>0.05).After 12 weeks and 6 months,the levels of BAP and BGP in the treatment group were significantly higher than those in the control group and the blank group (P<0.05),There was no significant difference in BAP and BGP between the control group and the blank group(P>0.05).ConclusionSimvastatin combined with Alendronate sodium can be used as an effective option,and anti-osteoporosis treatment is effective,which is conducive to improving bone mass.

（收稿日期：2017-10-10 本文编辑：白 婧）