凡连云 万贵平▲

江苏省中西医结合医院妇产科，江苏南京 210028

[摘要]目的探讨亮丙瑞林与戈舍瑞林对卵巢内膜异位症腹腔镜手术患者的术后复发率及治疗后妊娠成功率的影响。方法回顾性分析2012年6月～2016年6月我院收治的育龄期并有生育要求行保守性手术治疗的71例卵巢子宫内膜异位症患者的资料，按照术后是否用药及用药种类分为三组，分别为未用药组（NON组，26例）、国产亮丙瑞林组（LEU组，24例，3.75 mg/28 d）、戈舍瑞林组（GOS组，21例，3.6 mg/28 d）。比较三组患者的临床有效率、复发率、成功受孕率、痛经缓解率、不良反应发生率。结果NON组患者的临床有效率（61.5%）显著低于LEU组（70.8%）和GOS组（76.2%），差异有统计学意义（P＜0.05）。LEU组患者的临床有效率与GOS组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。NON组患者成功受孕率（38.5%）、痛经缓解率（65.3%）显著低于LEU组（70.8%，75.0%）和 GOS组（76.2%，71.4%），差异有统计学意义（P＜0.05），NON 组患者复发率（46.2%）显著高于 LEU 组（25.0%）和 GOS组（28.6%），差异有统计学意义（P＜0.05）。LEU组患者的复发率、成功受孕率、痛经缓解率、不良反应发生率与GOS组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论对于卵巢子宫内膜异位症患者，保守性手术治疗后辅助GnRH-a药物治疗，可以有效地提高临床有效率及治疗后成功受孕率，降低复发率及治疗后痛经发生率，减少不良反应发生率，但亮丙瑞林和戈舍瑞林的作用无明显差异。

[关键词]卵巢子宫内膜异位症；促性腺激素释放激素激动剂；亮丙瑞林；戈舍瑞林

卵巢子宫内膜异位症（ovarian endometriosis，OEM）是子宫内膜异位症中最常见的类型，常导致经期疼痛、性交痛、盆腔慢性疼痛以及育龄妇女不孕。OEM药物治疗常常疗效不佳，故多采用保守型手术治疗，但手术治疗具有较高的术后复发率。有研究表明[1]，OEM术后5年复发率高达20.5%～43.5%。近年来，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH，gonadotropin releasing hormone)的应用取得了较好的疗效[2]，本研究回顾性分析71例于本院就诊行腹腔镜手术治疗患者的临床资料，探讨GnRH对此类患者术后盆腔疼痛、痛经、复发率、妊娠成功率的影响，现报道如下。

回顾性分析2012年6月～2016年6月于我院就诊行腹腔镜下卵巢囊肿剥术或单侧附件切除术，并于术后病理证实为子宫内膜异位症的71例育龄期患者的临床资料。排除标准：妊娠或哺乳期妇女；伴有严重心、肝、肾功能异常，或伴有严重内分泌系统疾病者；就诊近3个月曾接受GnRH或其他激素治疗者；对GnRH类药物过敏者；有器官出血而未经诊断者；既往有内异症手术史。根据患者术后是否接受GnRH治疗及使用的药物种类，将患者分为三组，分别为未用药组（NON 组，26 例），国产亮丙瑞林组（LEU 组，24例），戈舍瑞林组（GOS组，21例）。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核及同意，患者均知晓治疗情况并签署知情同意书。

患者均在全身麻醉下行腹腔镜手术，手术由同一医疗小组实施。主要手术操作包括：OEM囊肿剥除术或单侧附件切除术、盆腔粘连松解、内膜异位病灶烧灼以及输卵管通液术等。NON组患者术后仅定期随访，不做特殊干预；LEU组和GOS组患者均于术后第1次月经来潮第1天用药，腹部皮下注射，间隔4周1次，给药3个疗程，LEU组选用药物为国产亮丙瑞林3.75 mg（商品名：博恩诺康，北京博恩特药业有限公司生产，生产批号160901），每28天单次腹部皮下注射。而GOS组选用药物为进口戈舍瑞林3.6 mg（商品名：诺雷得，英国阿斯利康制药公司，生产批号MR837），每28天单次腹部皮下注射，并进行与NON组相同的随访。

自术后当日开始，每3个月随访1次，直至术后12个月，随访截止日期为2017年6月30日。随访记录项目包括：临床病史询问、妇科检查、阴道超声、药物不良反应、术后痛经情况。统计三组患者的术后有效率、OEM复发率、痛经复发率、妊娠成功率。治疗效果参照以下标准，缓解：无症状，体检及经阴道B超无阳性发现；改善：症状减轻，体检及经阴道B超无阳性发现；无效：症状无明显减轻，体检及经阴道B超无阳性发现。有效率＝（缓解+改善）例数/总例数×100%。疾病复发标准：术后第3个月开始，经阴道B超发现单侧或双侧卵巢内出现具有OEM特征性回声的直径≥3 cm的囊肿，并持续存在至少2个月经周期，和/或再次手术病理结果证实新发病灶为OEM。复发率＝复发例数/总例数×100%。药物不良反应主要包括低雌激素症状和初始效应，前者包括潮热、多汗等，后者主要表现为阴道不规则出血。根据症状分别记录用药两组（LEU组和GOS组）患者的不良反应发生例数，并统计无不良反应发生例数、雌激素症状或初始效应发生其一以及雌激素症状和初始效应均发生的例数。

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

NON组患者的临床有效率显著低于LEU组和GOS组，差异有统计学意义（P＜0.05）。LEU组患者的临床有效率与GOS组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 三组患者治疗效果的比较[n（%）]

 

与NON组比较，aP＜0.05

NON组患者成功受孕率、痛经缓解率显著低于LEU组和GOS组，差异有统计学意义（P＜0.05），NON组患者复发率显著高于LEU组和GOS组，差异有统计学意义（P＜0.05）。LEU 组患者的复发率、成功受孕率、痛经缓解率、不良反应发生率与GOS组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 三组患者复发率、成功受孕、痛经缓解及不良反应发生情况的比较[n（%）]

 

与NON组比较，aP＜0.05

目前，腹腔镜下保守型手术治疗是OEM的主要治疗方法，但单纯手术治疗后术后极易复发，袁蕾等[3]的研究结果说明，单纯保守型手术后最早在术后2个月就有新囊肿形成。Chiang[4]等的研究表明，与未患子宫内膜异位症且未接受手术治疗的患者比较，患有子宫内膜异位症并曾接受手术治疗患者的血浆AMH（Anti-Müllerian hormone）水平明显更低，而血浆 CA-125水平明显更高。因此，减少患者OEM手术后复发，避免再次手术损伤卵巢功能具有重要的作用。

亮丙瑞林是GnRH-a类药物，关于GnRH-a类药物对OEM术后复发率影响的研究结果并不一致。Soga等[5]的研究结果表明，子宫内膜异位病灶完全切除后随访66个月，大多数病例疼痛显著缓解，虽然有47.1%的患者再次进行了手术，但病理学检查均未发现OEM复发，因此他们认为术后激素抑制治疗并非必须；Sesti等[6]的实验也提示，手术后为期6个月的曲谱瑞林或亮丙瑞林治疗对OEM手术后复发率并无影响。但Yang等[7]的研究结果表明，OEM患者接受双侧囊肿切除术后，运用GnRH-a类药物可加速FSH恢复到术前水平，提高术后自然妊娠比率，并减少囊肿复发率。Zhong等[8]的研究也表明，联合运用GnRH-a类药物可加速OEM患者手术后康复，降低复发率。研究结果提示：卵巢子宫内膜异位症术后运用亮丙瑞林或戈舍瑞林，具有良好的治疗效果，显著增加治疗的有效率，但两种药物的治疗效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

GnRH-a类药物对腹腔镜手术后妊娠发生率的影响也未得到公认，诸多研究表明，对患有OEM、且接受过腹腔镜手术治疗的患者术后予以GnRH-a类药物可改善体外受精的结局[9]，但也有学者对药物的这一作用表示了怀疑，如Soritsa等[10]的研究结果提示，GnRH-a类药物对轻度和中度OEM患者的疗效值得质疑。关于GnRH-a类药物对痛经影响的研究数量有限，Morell等[11]的实验结果提示，GnRH-a类药物可减轻子宫腺肌症和OEM患者痛经程度，缩短持续时间和镇痛药服用天数。本研究仔细筛选研究对象，严格控制实验混杂因素，降低组间差异，研究结果提示，OEM患者腹腔镜手术后运用GnRH-a类药物可减轻患者痛经程度，增加不孕患者自然妊娠率，并降低手术后复发率，但两种药物的临床有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

GnRH-a类药物的作用机制主要为：通过下调下丘脑-垂体-卵巢轴，降低GnRH水平，造成卵巢的低雌激素状态，导致停经、病灶吸收，进而控制性激素依赖性疾病[12]。OEM患者异位子宫内膜间质细胞具有分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的功能，分泌量与原位子宫内膜区域的间质细胞相近，VEGF对OEM的发生和发展发挥着重要的作用，Marschalek等[13]发现，GnRH-a类药物可抑制子宫内膜异位区域VEGF的表达，导致催乳素水平降低，进而减少OEM手术后复发。Ferrero等[14]的研究结果提示，GnRH-a类药物降低了腹腔液炎症反应的水平，降低了OEM患者炎症反应的发生率。与此相似，Khan等[15]的研究结果提示，GnRH-a类药物可显著降低OEM、子宫肌瘤、子宫腺肌症患者病变处的炎症反应和血管发生凋亡的概率，减轻症状，降低复发率。而Weng等[16]的研究提示，GnRH-a类药物促进病变处细胞凋亡的机制是通过对GRP78信号转导通路的负向调节实现的。

综上所述，GnRH-a类药物亮丙瑞林可降低OEM患者手术后复发，提高自然妊娠发生率，并可减轻术后痛经的程度，值得推广应用。

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Effect of Leuprorelin and Goserelin on recurrence and pregnancy rates after ovarian endometriosis operation

FAN Lian-yun WAN Gui-ping▲
Department of Obstetrics and Gynecology,Chinese and Western Medicine Combined Hospital of Jiangsu Province,Nanjing 210028,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of Leuprorelin and Goserelin on recurrence and pregnancy rates after ovarian endometriosis laparoscopic surgery.MethodsA total of 71 cases female patients with ovarian endometriosis,fertility intention and received conservative operation who treated in our hospital from June 2012 to June 2016 were retrospectively analyzed.According to the medication they received,patients were divided into three groups,including group NON(no medication,n＝26),group LEU(Leuprorelin,3.75 mg/28d,n＝24),and group GOS(Goserelin,3.6 mg/28d,n＝21).The clinical efficacy,recurrence rates after treatment,rates of successful pregnancy,alleviated rates of dysmenorrhea and incidence of adverse reaction of each group were compared.ResultsThe clinical efficiency of group NON (61.5%)was significantly lower than group LEU(70.8%)and group GOS(76.2%),and the differences were statistically significant(P＜0.05).The clinical efficiency of group LEU were compared with group GOS,and the difference was not statistically significant(P＞0.05).The successful pregnancy rate(38.5%),dysmenorrhea alleviated rate(65.3%)of group NON were significantly lower than that of group LEU(70.8%,75.0%)and group GOS(76.2%,76.2%),the differences were statistically significant(P＜0.05).The recurrence rates of group NON(46.2%)was significantly higher than group LEU(25.0%)and group GOS(28.6%),the differences were statistically significant(P＜0.05).The recurrence rate,successful pregnancy rate,dysmenorrhea alleviated rate and incidence of adverse reactions of group LEU were compared with group GOS,and the difference was not statistically significant(P＞0.05).ConclusionFor patients with ovarian endometriosis,conservative operation combined with administration of GnRH-a would effectively increase the clinical efficacy and rates of successful pregnancy after treatment,alleviate symptom of dysmenorrhea,reduce the recurrence rates and incidence of adverse reactions.While the differences between Leuprorelin and Goserelin have no statistically significant.

[Key words]Ovarian endometriosis;GnRH-a;Leuprorelin;Goserelin

（收稿日期：2017-08-31 本文编辑：孟庆卿）