周 阳1周小兵2▲尹金凤1

1.南昌大学第四附属医院肾内科，江西南昌 330003；2.南昌大学第一附属医院神经外科，江西南昌 330019

[摘要]目的比较不同剂量及不同类型造影剂在脑血管病介入诊断中的肾毒性。方法选择2015年7月～2017年5月在南昌大学第一附属医院神经外科住院的脑血管病患者300例为研究对象。随机分为等渗造影剂组及低渗造影剂组，每组150例。根据造影检查结果及家属意愿，无需手术或拟行开颅手术患者进入小剂量造影剂组，不再注入造影剂。立即行脑血管病血管内治疗患者进入大剂量造影剂组，继续注入同种类型造影剂。其中小剂量等渗造影剂组42例，大剂量等渗造影剂组108例，小剂量低渗造影剂组51例，大剂量低渗造影剂组99例。比较各组间术前和术后 24、48、72 h的血清胱抑素C（CysC）及血肌酐（SCr）水平。结果各组血CysC、SCr水平均高于术前（P＜0.05）。同类型造影剂术后小剂量组造影剂肾病（CIN）发生率、血CysC、SCr水平均低于大剂量组（P＜0.05）。大剂量等渗造影剂组血CysC水平较大剂量低渗造影剂组显著降低（P＜0.05），但CIN发生率、血SCr水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论造影剂的肾毒性与用药剂量相关，等渗型造影剂在大剂量使用时安全性高于低渗型造影剂。

[关键词]脑血管病；介入诊疗术；造影剂肾病；胱抑素C；血肌酐

随着“微创治疗技术”的飞速发展，造影剂在临床各科室广泛使用，造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）发生率逐年增高，已成为院内获得性急性肾功能衰竭的第3位病因[1]。脑血管病是全球第三大致死原因，而我国的发病率居全球首位，每年约有50万人死于脑血管病[2]。脑血管介入诊疗技术诊断明确、疗效可靠、创伤小、恢复快，已成为大量患者的首选治疗方式。研究不同剂量、不同类型的造影剂在脑血管介入中肾毒性的差异，旨在探讨脑血管介入技术中造影剂的合理选择。

选择2015年7月～2017年5月在南昌大学第一附属医院神经外科住院的脑血管病患者300例为研究对象。排除标准：①泌尿系统疾病，如肾炎、肾病综合征、泌尿系结石及感染者；②对含碘造影剂过敏者；③妊娠、哺乳期；④肾功能不全患者，术前血肌酐（SCr）＞104 μmol/L；⑤术前2周有造影剂接触者；⑥术前或术后使用二甲双胍、非甾体抗炎药、氨基糖苷类抗生素；⑦严重肝功能不全者；⑧心功能不全者；⑨甲状腺功能亢进者。将患者随机分为等渗造影剂组、低渗造影剂组，各150例。根据造影检查结果及家属意愿，无需手术或拟行开颅手术患者进入小剂量造影剂组，不再注入造影剂。立即行脑血管病血管内治疗患者进入大剂量造影剂组，继续注入同种类型造影。各组间的年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 各组患者一般资料的比较

1.2.1 实验药品及给药标准 非离子型等渗造影剂：化学名为碘克沙醇注射液，产品规格：32 g（I）/（100 ml·瓶），生产厂家：GE Healthcare Ireland。非离子型低渗造影剂：化学名为碘比醇注射液，产品规格：30 g（I）/（100 ml·瓶），生产厂家：Guerbet。给药标准：两种药品采用统一给药标准，小剂量组：总剂量＜200 ml，大剂量组：总剂量≥200 ml。

1.2.2 样本的收集与检测 分别于术前、术后24 h、术后48 h、术后72 h采静脉血，检查血清CysC、SCr水平。采用贝克曼库尔特AU2700全自动生化分析仪进行测定 （CysC 参考范围：0.40～1.02 mg/L；SCr参考范围：40～115 μmol/L）。

1.2.3 CIN诊断依据欧洲泌尿生殖放射协会2005年确定的标准：使用造影剂后72 h内，SCr绝对值升高≥44.2 μmol/L或较基础值升高≥25%，并排除其他原因的肾脏损害[3]。

采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用 t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

根据CIN的诊断标准，有9例患者出现CIN，其中大剂量等渗造影剂组4例，大剂量低渗造影剂组5例。等渗及低渗造影剂大剂量使用后CIN发生率显著上升，与小剂量组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但同剂量不同类型造影剂使用后的CIN发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 各组患者CIN发生率的比较[n（%）]

 

与同类型小剂量造影剂组比较，*P＜0.05

①小剂量不同类型造影剂组患者血清CysC水平的比较：两类造影剂小剂量使用后患者血清CysC水平较术前明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05），且术后24 h达到峰值，48 h开始下降，72 h回到术前水平。小剂量等渗造影剂组血清CysC水平较小剂量低渗造影剂组略低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。②大剂量不同类型造影剂组患者血清CysC水平的比较：两类造影剂大剂量使用后患者血清CysC水平较术前均明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。大剂量等渗造影剂组血清CysC水平较大剂量低渗造影剂组显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组术后72 h血清CysC水平均未能降至术前。③同类型不同剂量造影剂组患者血清CysC水平的比较：等渗及低渗造影剂在小剂量组术后各时段CysC水平均显著低于大剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 各组患者血清CysC水平的比较（mg/dl，±s）

 

与同组术前比较，*P＜0.05；与同剂量等渗造影剂组比较，#P＜0.05；与同类型小剂量造影剂组比较，△P＜0.05

①小剂量不同类型造影剂组患者血清SCr水平的比较：两类造影剂小剂量使用后患者血清SCr水平48 h后开始上升，与术前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），72 h后回到术前水平。小剂量等渗造影剂组血清SCr水平与小剂量低渗造影剂组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。②大剂量不同类型造影剂组患者血清SCr水平的比较：两类造影剂大剂量使用后患者血清SCr水平24 h后开始显著上升，与术前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），48 h 后达到峰值，72 h后开始下降，但均未降至术前水平。大剂量等渗造影剂组SCr水平较大剂量低渗造影剂组略低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。③同类型不同剂量造影剂组患者血清SCr水平的比较：等渗及低渗造影剂在小剂量组术后各时段SCr水平均显著低于大剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 各组患者SCr水平的比较（μmol/L，±s）

 

与同组术前比较，*P＜0.05；与同类型小剂量造影剂组比较，#P＜0.05

造影剂在临床各科室被广泛使用，CIN发生率逐年增高，其发病率占医源性急性肾衰竭的10%[4]。发生CIN的常见危险因素包括慢性肾脏病、糖尿病、高龄、心力衰竭、血流动力学不稳定、肾毒性药物、造影剂用量[5]、造影剂种类[6-7]等。

伴随人口老龄化及国人饮食结构改变等，近年来脑血管病的发病率显著上升。“脑血管造影术”作为脑血管疾病诊断的“金标准”[8]，在临床诊治中不可或缺。脑血管病的发病特点常表现为高龄人群好发、起病急、病情重、手术过程复杂等。目前已知的预防和治疗CIN的方法，如术前充分水化[9]、术后使用改善微循环类药物[10-11]、血液透析[12]等，在脑血管病诊疗过程中因疾病治疗时间窗或药物使用禁忌证等问题无法运用。大量危险因素无法规避，众多预防措施无法实施，脑血管病介入诊疗过程中发生CIN风险极高，因此，合理使用造影剂尤为重要。

临床使用的造影剂根据其渗透压的不同，分为高渗、低渗及等渗三大类。高渗造影剂的渗透压为血浆渗透压的5～7倍；低渗约为血浆渗透压的2倍；等渗与血浆渗透压等同。大量动物实验和临床研究已证实低渗型造影剂较高渗型安全[13]，但等渗型是否优于低渗型，仍有争议[14-17]，尤其在不同剂量、不同人群的使用情况，少有报道。

目前CIN的发病机制并不完全清楚，大量实验研究表明，可能与如下机制相关：①肾脏血流动力学变化：造影剂引起肾内血管收缩及舒张因子比例失调，导致肾内血流重新分配，髓质缺血[18]；②对肾小管的损伤：损伤肾小管细胞线粒体膜，干扰细胞氧代谢，造成细胞损伤[19]；③氧自由基：使肾小管上皮细胞中的氧自由基产生增加，降低抗其氧化酶能力，从而引起肾小管细胞损伤[20]；④免疫机制：引起变态反应，包括过敏性休克和死亡。

临床CIN的判断多基于SCr水平的变化，但该结果影响因素众多，如饮食、体重、年龄、肌肉水平、性别等，且SCr上升常滞后于肾损伤的发生，影响CIN的治疗时机，寻找临床切实可行的，早期发现CIN的方法已成为临床研究重点。CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，能在几乎所有有核细胞中稳定表达，产生率相对恒定，影响因素极少。CysC可自由通过肾小球基底膜，顺利通过肾小球滤过，且不被肾小管重吸收，因此，血CysC浓度与肾小球滤过率密切相关。研究表明，CysC在反映肾小球滤过率的敏感性、特异性及准确性优于SCr，对CIN的早期诊断有重要意义[21]。

本研究发现，使用不同剂量及不同类型的造影剂均可引起血清CysC水平升高，且发生时间早于SCr变化，血清CysC水平对CIN诊断的敏感性高于SCr变化。等渗造影剂与低渗造影剂比较，在小剂量使用时CIN发生率、血清CysC及SCr水平差异均无统计学意义，提示小剂量使用等渗或低渗造影剂肾毒性无明显区别。但在大剂量使用时，虽然CIN发生率及血清SCr水平无差异，但CysC水平等渗组远低于低渗组，说明大剂量使用时等渗型造影剂的安全性高于低渗型，亦证实在判断肾小球滤过率时血清CysC水平的敏感性及准确性高于血清SCr水平。同种类型造影剂在不同给药剂量情况下比较，无论等渗型或低渗型，大剂量给药时血清CysC水平及SCr水平均显著高于小剂量组，且CIN发生率明显升高，提示造影剂的肾毒性与剂量相关。大剂量给药72 h后CysC及SCr水平均未回降至术前水平，说明大剂量使用造影剂肾毒性强，且损伤较持久，恢复较慢。该研究纳入标准较严格，在CIN高危人群中，等渗型造影剂是否安全性更高，有待进一步探索。

综上所述，该研究提示等渗型造影剂在大剂量使用时安全性高于低渗型造影剂，造影剂的肾毒性与用药剂量相关。临床诊疗过程中应避免不必要的造影剂使用；必须使用情况下，需尽可能减少使用剂量；大剂量使用时优先选择等渗型造影剂。

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Renal toxicity comparison of different doses of isotonic and hypotonic contrast agents in the interventional diagnosis of cerebrovascular disease

ZHOU Yang1ZHOU Xiao-bing2▲ YIN Jin-feng1
1.Department of Nephrology,the Fourth Hospital Affiliated to Nanchang University in Jiangxi Province,Nanchang 330003,China;2.Department of Neurosurgery,the First Hospital Affiliated to Nanchang University in Jiangxi Province,Nanchang 330019,China

[Abstract]ObjectiveTo contrast the renal toxicity of different doses and different types of contrast agents in the diagnosis of cerebrovascular disease intervention.Methods300 cases with cerebrovascular disease in the Department of Neurosurgery of the First Hospital Affiliated to Nanchang University from July 2015 to May 2017 were selected as objects,and all patients were randomly divided into isotonic contrast agents group and hypotonic contrast agents group,and there were 150 cases in each group.According to the imaging findings and their families will,patients without surgery or intends to do surgical operation were divided into small dose of contrast agents group with no longer injection of contrast agents.Patients given immediately endovascular treatment of cerebrovascular disease were divided into large dose of contrast agents group injected with the same type contrast agents.42 cases were divided into small dose of isotonic contrast medium group,108 cases were divided into large dose of isotonic contrast medium group,51 cases were divided into small dose of hypotonic contrast agents group,99 cases were divided into large dose of hypotonic contrast agents group.Serum cystatin C(CysC),serum creatinine(SCr)before,and at 24 h,48 h,72 h after operation among various groups were compared.ResultsThe level of CysC and SCr in all groups were higher than before the operation (P＜0.05).The incidence of contrast nephropathy (CIN),CysC and SCr level in small dose group were lower than those of large dose group with the same type contrast agents(P＜0.05).CysC level of large dose of isotonic contrast medium group was significantly reduced compared with large dose of hypotonic contrast agents group(P＜0.05),but there was no statistically significant difference in the incidence of CIN and SCr level(P＞0.05).ConclusionThe renal toxicity of the contrast medium is related to the dosage of the drug.Isotonic contrast agents is safer than low-osmolar contrast agents in large dosage.

[Key words]Cerebrovascular disease;Interventional diagnosis and treatment;Contrast-induced nephropathy;Cystatin C;Serum creatinine

[基金项目]江西省卫生计生委科技计划立项课题（20165313）

[作者简介]周阳（1983-），女，江西南昌人，南昌大学医学院肾脏病学硕士研究生，主治医师，主要从事肾脏病学的临床与科研工作，尤其擅长慢性肾脏病各种并发症的防治

▲通讯作者：周小兵（1982-），男，江西南昌人，南昌大学医学院神经外科硕士研究生，主治医师，主要从事神经外科学的临床与科研工作，尤其擅长脑血管病的介入诊疗

（收稿日期：2017-06-23 本文编辑：许俊琴）