张芳芳1章江南1林兰梅1黄银兴2▲

1.福建医科大学附属福州市第一医院内分泌科，福建福州 350009；2.福州总医院神经外科，福建福州 350025

[摘要]目的分析溴隐亭治疗垂体催乳素（PRL）腺瘤的使用方法和效果。方法选取2014年6月～2016年6月收治的垂体PRL腺瘤患者共47例为研究对象，其中垂体微腺瘤（肿瘤直径≤10 mm）27例，垂体大腺瘤（肿瘤直径＞10 mm）20 例；25μg/L≤PRL＜100 μg/L 者 5 例，100 μg/L≤PRL＜200 μg/L 者 22 例，PRL≥200 μg/L 者 20 例。 患者确诊后立即开始服用溴隐亭治疗。定期复查血清PRL水平和进行垂体MRI增强检查。分析治疗前后PRL水平和肿瘤大小的改变，并监测患者用药期间出现的不良反应，及时调整治疗方案。结果溴隐亭治疗后，3例患者出现严重的不良反应而更换为卡麦角林治疗。在持续服用溴隐亭药物治疗的44例患者中，症状好转率为70.5%。不同的肿瘤大小和不同PRL水平的治疗效果差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后肿瘤直径变化差异有统计学意义（P＜0.05）。36.2%（17例）的患者在服药期间出现不同程度的不良反应，多数可以逐渐耐受。结论溴隐亭对垂体PRL腺瘤患者的高PRL血症和肿瘤大小均有显著的治疗效果，但治疗期间可存在多种不良反应，治疗剂量应个体化。治疗无效的患者应首选更换为其他多巴胺受体激动剂。

[关键词]溴隐亭；垂体催乳素腺瘤；催乳素；多巴胺受体激动剂；妊娠

垂体催乳素（PRL）腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，约占垂体腺瘤的40%。其发病率约为23.9/10万人，最常见于20～34岁的女性患者[1]。对于微腺瘤和大腺瘤，多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA）均是PRL腺瘤的首选治疗方案，溴隐亭是国内治疗本病的一线药物，但许多临床医生仍缺乏对PRL腺瘤药物治疗的认识。在垂体PRL腺瘤的治疗方案的选择中，国内学者仍持有不同观点[2]。本文通过回顾性分析我院收治的47例经溴隐亭治疗的垂体PRL腺瘤患者，分析溴隐亭对垂体PRL腺瘤的效果。

选取2014年6月～2016年6月福州总医院收治的结合内分泌学和影像学诊断为垂体PRL腺瘤患者47例。其中女29例，男18例，年龄17～55岁，平均（37.45±8.72）岁，血清 PRL 为 52.5～877.6 μg/L，平均（172.83±12.65） μg/L。女性患者以月经失调、不孕或泌乳等为主要症状，男性患者以性功能减退、乳腺发育或视力障碍为主要症状，80%的患者伴有头痛、头晕等症状。根据垂体腺瘤直径和PRL水平进行分组，垂体微腺瘤（肿瘤直径≤10 mm）27例，垂体大腺瘤（肿瘤直径＞10 mm）20 例；25 μg/L≤PRL＜100 μg/L 者 5 例，100≤PRL＜200μg/L 者 19例，PRL≥200 μg/L 者 20例。

所有患者经诊断后立即开始服用溴隐亭（匈牙利吉瑞大药厂，批准文号：H20110116）治疗，2例患者因肿瘤卒中导致视力障碍加重而接受手术治疗，3例因出现明显的不良反应，更换为卡麦角林治疗。溴隐亭治疗剂量均从1.25 mg/d开始，根据治疗效果和个体反应逐渐增加或减少剂量，最高治疗剂量为10 mg/d，治疗时间3个月～2年。5例患者服药期间妊娠，未停用药物治疗。

随访时间为3～24个月，平均15.8个月。患者口服溴隐亭治疗的第1～8周，每周复查PRL水平，第9周～1年，每个月复查PRL水平。之后每2～3个月复查PRL水平。经治疗后的3个月、半年、1年复查垂体MRI平扫+增强，对比治疗前与治疗末期肿瘤直径与体积大小的改变。

PRL水平恢复正常，临床内分泌学症状消失为治愈；PRL水平降至正常、内分泌学症状未完全改善为缓解；PRL降低≥80%为进步标准；PRL降低＜80%或升高为无效标准[2]。达到治愈和缓解水平视为患者症状好转。

数据使用SPSS 21.0统计学软件分析，计量资料用均数±标准差表示，不同肿瘤大小及PRL水平中溴隐亭治疗效果的比较分别使用Wilcoxon、Friedman非参数检验，治疗前后肿瘤直径的比较采用配对样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

在持续服用溴隐亭药物治疗的44例垂体PRL腺瘤患者中（3例因不良反应严重而更换为卡麦角林，此处予以排除），垂体微腺瘤共24例（54.5%），垂体大腺瘤共20例（45.5%）。治疗后整体好转率为70.5%（31 例），单纯高 PRL 血症好转率为 77.3%（34 例）；单纯临床内分泌学症状好转率为61.4%（27例）。2例患者因发生肿瘤卒中，视力障碍症状加重，采取手术治疗。不同肿瘤大小溴隐亭的治疗效果差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

通过对持续服用溴隐亭的44例患者进行随访分析。服用溴隐亭期间，不同PRL水平患者的治疗效果如表2所示。患者好转率随PRL水平降低而升高。但不同PRL水平之间，溴隐亭总体治疗效果差异无统计学意义（P＞0.05）。

持续服用溴隐亭治疗的44例患者中，治疗前肿瘤平均直径为（14.9±11.7）mm，治疗后为（3.1±6.1）mm。治疗前后的肿瘤直径差异有统计学意义（P＜0.05）。

在47例患者中，36.2%（17例）的患者在服药期间出现不同程度的不良反应。其中，3例患者低剂量治疗时便出现明显恶心、呕吐，更换为卡麦角林治疗后症状减轻；12例患者早期出现轻度的胃肠道症状，持续治疗1～2个月后症状逐渐减轻；2例患者治疗期间出现冲动控制障碍，主要表现为冲动易怒、强迫饮食等，在服药期间加用抗精神分裂药物治疗，症状控制理想。

垂体PRL腺瘤的临床表现主要有两个方面，一方面是高PRL血症引起的溢乳、性功能障碍、女性月经紊乱等症状，另一方面是肿瘤压迫症状，如头痛、视力下降等[3－4]。临床治疗的首要目标是消除肿瘤局部压迫症状和控制高PRL相关症状[5]。

DA作为治疗高PRL腺瘤的一线药物早已被广泛认同[6－8]。常用的DA药物主要有溴隐亭和卡麦角林，但在国内卡麦角林上市较晚，溴隐亭是目前国内最常用的药物[7]。它通过选择性激动PRL细胞膜上的D2受体，抑制PRL的基因表达和催乳激素细胞的代谢。从而减少PRL的合成和释放，同时导致肿瘤体积缩小[9]。垂体PRL腺瘤治疗的目标是：①使血清PRL水平恢复正常，控制与其相关的临床症状；②减小肿瘤体积，减轻视力障碍、颅神经功能障碍和垂体功能低下；③保留正常垂体功能；④防止肿瘤复发和进展；⑤改善生活质量[10]。

虽然手术治疗的创伤越来越小，但其仍然是二线治疗方案[11－14]。只对于一些药物难治性的垂体PRL腺瘤，以及一些不想长期服用药物并且有可能达到完全切除的青少年患者，才会考虑选用手术治疗。对于药物和手术治疗均失败的患者，可以考虑使用立体定向放射治疗[10]。

在本组病例中，75%的患者经治疗后PRL水平明显下降。在临床内分泌学症状上，女性患者多表现为月经恢复，泌乳症状消失，或排卵、受孕。男性患者多表现为性功能恢复，乳腺发育减退。所有更换为卡麦角林治疗的患者PRL水平和临床症状均明显好转。Molitch[15]对多中心1022例使用DA药物治疗的患者进行随访分析，服用溴隐亭治疗的患者中，76%的患者经治疗后PRL值降至正常水平，而使用卡麦角林治疗的患者中，89%的患者PRL值恢复正常，可见溴隐亭对高PRL血症和肿瘤大小的控制有显著效果，从而可以明显改善患者的临床症状，而卡麦角林的治疗效果更明显。

口服溴隐亭的治疗剂量一般从1.25 mg/d开始，1个月后复查PRL水平，如PRL水平下降明显，可继续维持剂量。如PRL下降不明显，且患者无严重的药物不良反应，可增加剂量至2.5 mg/d。随后每个月复查PRL水平，根据结果继续调整药物剂量，最高可达15 mg/d[16]。达最大剂量后若患者PRL水平仍未达到明显缓解，应考虑更换同类DA药物治疗，首选卡麦角林，一般可以增加药物耐受并取得理想的治疗效果。

DA可以作用与多种受体，药理作用的范围较广，因此，这类药物存在多种不良反应：其作用与5－HT1受体会引起恶心、呕吐，是最常见的药物不良反应，见于35%的患者；作用于心血管系统的D1受体可引起体位性低血压，见于25%的患者[1]。同时，D2受体拮抗作用和锥体外系运动系统的影像可导致运动障碍[13]。这些不良反应通常随着时间推移或更换药物而逐渐减轻。但是，长期使用DA药物会增加肺部、腹膜和心包纤维化反应的风险，因此在治疗过程中需要监测患者心血管系统纤维化指标以及心脏彩超[11]。DA药物的使用还与患者冲动控制障碍性疾病有关，包括病态赌博、性欲亢进、强迫性饮食、强迫性购物等[11]。本组病例中，3例患者低剂量治疗时便出现明显的恶心、呕吐，并自行停药，更换为卡麦角林后无明显的恶心、呕吐，持续使用2～3个月后逐渐耐受。25.5%的患者早期出现轻度的胃肠道症状或体位性低血压，在持续治疗1～2个月后会逐渐减轻。

总之，溴隐亭在多数患者中有良好的耐受性[17－18]。在出现药物不良反应的患者中，可以选择晚饭后使用低剂量开始治疗（0.625 mg/d），几天或几周后逐渐增加剂量，可以增加患者耐受程度。对于少数完全无法耐受的患者，可改用不同的多巴胺受体激动剂药物。另外，贺绍敏等[18]证实了溴隐亭联合大剂量维生素B6可以提高疗效，减少药物不良反应。

在妊娠患者中，DA药物治疗不会增高流产率和胎儿畸形率，不会影响胎儿发育[19－20]。且中国垂体PRL腺瘤诊治共识（2014版）[16]指出：在妊娠前有微腺瘤的患者，PRL水平降至正常，恢复规律月经后可以妊娠。但由于黄体功能维持的需要，应在孕12周后停药；对于有生育要求的大腺瘤妇女，需在溴隐亭治疗腺瘤缩小后方可允许妊娠，妊娠期间，推荐全程用药。

本研究中，5例垂体微腺瘤患者服药期间产生妊娠，服用溴隐亭至孕12周后停药，均正常分娩，未发生流产及胎儿畸形，证实溴隐亭对女性妊娠和胎儿发育无明显影响，因此，建议妊娠期间应继续服用溴隐亭以控制肿瘤生长和降低PRL水平。

2011年国际内分泌协会的指南建议[21]：使用DA药物治疗2年以上，并且PRL水平正常，MRI提示肿瘤消失，并对患者进行临床和生化指标的随访[22]。本研究中药物治疗的患者均未达到停药指征，均需要继续服药治疗。由于本研究随访时间较短，溴隐亭治疗的远期效果需进一步随访观察。

溴隐亭对垂体PRL腺瘤有着显著的治疗效果，应作为一线治疗方案，治疗剂量应个体化，治疗时间至少2年以上，并定期复查PRL水平和垂体磁共振检查。治疗无效或对溴隐亭不能耐受的患者应更换为其他DA药物治疗（首选卡麦角林，因此国内卡麦角林的引进刻不容缓）。溴隐亭对妊娠患者无明显影响。手术治疗应作为二线治疗方案，用于药物难治性垂体腺瘤或肿瘤卒中的患者。

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Clinical effect of Bromocriptine treating pituitary prolactinoma

ZHANG Fang-fang1ZHANG Jiang-nan1LIN Lan-mei1HUANG Yin-xing2▲
1.Department of Endocrinology,the First Hospital of Fuzhou Affiliated to Fujian Medical University,Fuzhou 350009,China;2.Department of Neurosurgery,Fuzhou General Hospital,Fujian Province,Fuzhou 350025,China

[Abstract]ObjectiveTo analyze the usage and effect of Bromocriptine treating pituitary prolactinoma.Methods47 patients with pituitary prolactinoma treated from June 2014 to June 2016 were selected as the subjects.Among them,there were 27 patients with pituitary microadenoma(tumor diameter≤10 mm),20 patients with pituitary macroadenoma(tumor diameter＞10 mm);there were 5 cases with 25 μg/L≤PRL＜100 μg/L,22 cases with 100 μg/L≤PRL＜200 μg/L,20 cases with PRL≥200 μg/L.After the patients were diagnosed,they are treated with Bromocriptine immediately.Serum prolactin level was regularly reviewed and pituitary enhanced MRI scan was conducted.PRL level and tumor size change were analyzed before and after treatment and the adverse reactions during the period of medication were monitored,and the treatment plan was adjusted in time.ResultsAfter Bromocriptine treatment,3 patients had severe adverse reactions and were replaced with Cabergoline.Among 44 patients who continued to take Bromocriptine medication,the symptom improvement rate was 70.5%.There was no significant difference in the therapeutic effect between different tumor size and different PRL level(P＞0.05).The changes of tumor diameter before and after treatment were statistically significant(P＜0.05).36.2%(17 patients)of patients in the medication had varying degrees of adverse reactions,the majority could be gradually tolerated.ConclusionBromocriptine has a significant therapeutic effect on hyperprolactinemia and tumor size in patients with pituitary prolactinoma,but there are several adverse reactions during treatment,and the therapeutic dose should be individualized.Patients with ineffective treatment should be preferred to replace the other dopamine receptor agonists.

[Key words]Bromocriptine;Pituitary prolactinoma;Prolactin;Dopamine agonists;Pregnancy

[中图分类号]R736.4

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）10（b）-0011-04

[基金项目]南京军区福州总医院青年育才项目（2014Q32）▲通讯作者：黄银兴（1980－），男，硕士，主治医师，主要从事垂体腺瘤的临床与基础研究

（收稿日期：2017-08-16 本文编辑：许俊琴）