段文娟 鲁利群▲

成都医学院第一附属医院儿科，四川成都 610500

[摘要]杜氏肌营养不良（Duchenne型肌营养不良，DMD）是儿童常见的肌病，当其不以运动发育落后为该病的首要表现时易被忽视。基因缺失为DMD患儿确定的主要突变，占60%～65%。该疾病患儿走路为鸭型步态，由卧位到站立位时有一个特殊的过程，即“Gower征”。婴幼儿的“Gower征”容易被忽视，AST、CK升高缺乏特异性，因此对儿童不明原因肝功能及肌酶谱异常需提高警惕。早期基因检测是一种确诊Duchenne型肌营养不良的快速、有效的方法。明确相应基因位点的缺失可能对患儿的预后进行早期评估。

[关键词]Duchenne型肌营养不良；Gower征；基因检测；运动发育落后

杜氏肌营养不良 （duchenne muscular dystrophy，DMD）是进行性肌营养不良症中最常见的一种类型，又称为Duchenne型肌营养不良，也是最严重的致死性遗传性肌病，约占63.4%，主要是男孩多见。主要靠临床症状、体征和血肌酸激酶（CK）增高、肌肉活检和基因测序诊断，但一经诊断已达中晚期。患儿最初的症状常常被忽视，随病程的进展，造成患儿特殊姿势与步态，站立时腰部过度前凸，骨盆及下肢呈摇摆状，似“鸭步”，蹲下后难以站起，患儿在仰卧位起立时表现出先翻身俯卧位，再双手撑地、臀部向上，扶膝、伸腰等特殊姿态，即“Gower征”。多数DMD患儿存在静止性智力发育障碍，言语能力也受到影响，智力落后呈非进行性，且与肌无力的严重程度不对称。DMD属于X连锁隐性遗传，常于4～5岁发病，通常20岁左右因呼吸、心力衰竭而死亡；其发病率约为1/3500活男婴[1]，遗传咨询和围生期筛查将显著减少其发病率。

患者，男性，3岁零1个月，因幼儿园体检发现“肝功能异常1+月余”入院。门诊给予检甲乙丙丁戊肝炎指标均正常；肺炎支原体衣原体、巨细胞病毒、EB病毒检测阴性，当地医院门诊给予口服保肝药（“肌苷、善存片等”）1个月，效果欠佳，于2014年9月17日复查肝功能示：“ALT：401 U/L，AST：369 U/L；LDH：1409 μmol/L”。患儿为早产儿，G1P1，孕 36 周，患儿发育较正常儿童落后，运动发育相对迟缓，跑跳均较同龄人差。患者父母身体健康。入院查体“Gower征”阳性。入院查血液分析：WBC：9.09×109/L；RBC：3.99×1012/L；Hb：112 g/L；PLT：461×109/L；N：38.9%；L：54.0%；CRP：0.8 mg/L。 肝功能：ALT：401 U/L；AST：369 U/L；LDH：1409 μmol/L。 心蛋白谱：肌钙蛋白-I<0.01 μg/L；Mb：1963.00 μg/L；CK-MB：>299.00 μg/L。 心酶谱：AST：299 U/L；CK：10 944 U/L；LDH：1641 U/L；α-HBDB：1126 U/L。红细胞沉降率：7 mm/h。优生优育、抗核抗体检测：阴性。大小便未见明显异常。腹部B超及CT：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏未见病变。肌肉MRI示：大腿肌肉有轻度萎缩。心脏彩超示：三尖瓣轻度反流。心电图示：窦性心律，正常心电图。肌电图示：肌源性损害。基因检测：应用MLPA技术检测，检测示：患儿44-47号外显子缺失。患者无兄弟姐妹。其父母检测结果显示：未见DMD基因外显子拷贝异常。但其母不能排除生殖腺的嵌合（图1）。

DMD是由位于Xp21.2的dystrophin基因突变影响了开放读码框，从而导致其蛋白质翻译不完整[2-4]。DMD属于X连锁隐性遗传，2/3患者的病变基因来自母亲，另1/3患者是自身抗肌萎缩蛋白基因的突变；主要是男性发病。

DMD患者由于dystrophin基因缺陷而使得肌细胞内缺乏抗肌萎缩蛋白，导致肌细胞坏死、功能缺失而发病[5]，早期症状隐匿，典型的“Gower征”也常常被家长常误以为患儿年龄小，步态不稳等原因，使得该病早期容易被忽视。临床上常是体检时发现ALT升高，但这通常最早想到为病毒性肝炎所致，故临床上常常以保肝治疗为主，导致延误该病的诊断及治疗。韩春锡研究显示[6]：患儿就诊原因为CK和AST、ALT升高占79%。王丽妟等[7]报道，55例肌营养不良患儿均以病毒性肝炎收入院。DMD患者除有明显的肝功能异常外，血液中的CK活性通常也很高，大多数患者还伴有心肌损害，心电图的异常[8]。成胜权等[9-10]的研究均显示，DMD患儿中CK均显著升高。国内赵昕等[11]的研究示，CK-MM亚型是判定DMD病情轻重的可靠指标，但CK活性的高低与DMD病情不呈正相关。本文病例中CK水平均显著升高，ALT、AST、LDH等水平也有不同程度的升高，并已有明显的“Gower征”。

DMD基因（dystrophin基因）定位于X染色体短臂上（Xp21.1-3），其是由79个外显子、78个内含子和8个启动子组成长约213 Mb，cDNA约2500 Kb[12]。DMD基因如此巨大，因此其更易突变，其中约2/3为基因缺失，缺失的基因主要分布两个区域：中央缺失热区（约占47%）和5端缺失热区（约占 20%）[13]，以第 45-52号外显子缺失率最高[14]。许多研究者认为dystrophin基因缺失或突变可以导致扩张型心肌病[15-17]。而本文病例患儿经MLPA技术检测，证实为DMD基因44-47外显子缺失。目前该44号外显子位点缺失，国内文献中报道较少，国内季苏琼等[18]检测了52例DMD患者的基因，仅有1例为44号外显子位点缺失，且临床症状较重。国外Todorova等[19]也曾报道过1例，该研究显示44号外显子的缺失可能引起非常严重的临床表现，如导致心肌损伤和扩张型心肌病，且表示患者早逝可能与该基因位点的缺失相关，因此，Zhang等[17]建议，6岁以上的DMD患者应进行心脏基线评价，至少应进行心电图和超声心动图检查；10岁以下患儿还应每两年进行1次心脏功能评价。

DMD的治疗迄今尚无特效治疗，但积极的对症支持治疗有助于提高患儿的生活质量，降低死亡风险[20]。目前DMD的治疗[21]主要包括：激素治疗；干细胞移植；基因治疗；上调 Utrophin蛋白表达；终止密码子突变抑制疗法；反义寡核苷酸外显子跳跃疗法。Anthony等[22]的研究显示，在DMD基因中外显子44或45的表达可能影响机体对抗肌萎缩蛋白的免疫力。也许DMD患者因缺失基因位点的不同，抗肌萎缩蛋白的自身免疫力和非自身免疫力也会不同，这可能造成患者治疗效果的不同，当然这需要更多临床数据来证实，也许这是DMD治疗的新方向。

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One case and literature review of Duchenne muscular dystrophy without 44-47 exons

DUAN Wen-juan LU Li-qun▲
Department of Pediatrics,the First Affiliated Hospital of Chengdu Medical College in Sichuan Province,Chengdu 610500,China

[Abstract]Duchenne muscular dystrophy (DMD)is the most common muscle disorder in children,when it is not in motion retardation for the first clinical symptom will be easily ignored.The majority of identified mutations are deletions,accounting for 60%-65%of DMD.It is called “Gower syndrome” that children walk like duck and have a special process when they are lying down to stand up.Infants with"Gower syndrome"will be easily ignored,the level of AST or CK rising is lack of specificity,therefore,in the case of elevated liver enzymes and muscle enzymes,we should pay more attention.The method of the genetic testing is rapid and effective in diagnosing DMD.Being confirmed of genetic loci may have contribute to an early assessment in the prognosis of children.

[Key words]Duchenne muscular dystrophy;Gower syndrome;Genetic testing;Motion retardation

[中图分类号]R722.17

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）09（c）-0127-03

（收稿日期：2017-06-16 本文编辑：许俊琴）

[作者简介]段文娟（1990-），女，硕士，主要从事儿科临床研究

▲通讯作者：鲁利群（1971-），女，博士，主任医师，研究生导师，研究方向：小儿神经系统及新生儿疾病